Cancerul mamar este cel mai frecvent cancer și a doua cauză de deces prin cancer în rândul femeilor din SUA.1 Se estimează că două treimi dintre cancerele mamare invazive vor fi hormono-receptoare-pozitive și vor necesita terapie hormonală adjuvantă pe termen lung.
Reducerea efectului estrogenului este principalul obiectiv al terapiei hormonale în tratamentul cancerului mamar hormono-receptor-pozitiv. Efectul estrogenului este redus în două moduri – prin blocarea receptorului de estrogen sau prin inhibarea biosintezei estrogenului. Mecanismul de acțiune al inhibitorilor de aromatază (IA) constă în inhibarea biosintezei estrogenului. AI și-au stabilit rolul în tratarea cancerului de sân metastatic cu receptori hormonali pozitivi la femeile aflate în postmenopauză prin intermediul mai multor studii clinice.2-5 În plus, mai multe studii clinice au arătat că AI au o eficacitate superioară în comparație cu tamoxifenul ca terapie hormonală adjuvantă la femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân cu receptori hormonali pozitivi.6-11 IA sunt, prin urmare, terapia hormonală adjuvantă de primă linie recomandată la femeile aflate în postmenopauză cu cancer de sân cu receptori hormonali pozitivi, fie ca monoterapie, fie ca terapie secvențială după tamoxifen.
Durata recomandată a terapiei adjuvante cu IA este, de obicei, de doi până la cinci ani. Având în vedere că perioada de tratament recomandată este de până la cinci ani în tratamentul adjuvant, este important ca medicii să înțeleagă farmacologia clinică a unora dintre IA utilizați în mod obișnuit.
Dezvoltarea inhibitorilor de aromatază
AI există de peste 20 de ani. Aminoglutetimida a fost primul IA de uz clinic general. Utilizarea sa a fost limitată de eficacitatea sa intermediară în inhibarea aromatizării și de specificitatea sa scăzută, ceea ce a dus la efecte secundare semnificative.12,13 Rogletimida a fost al doilea derivat al glutetimidei, a cărui utilizare a fost limitată de potența sa scăzută și de efectele secundare semnificative.14,15 Apoi a fost dezvoltat IA de a doua generație, fadrozol, care s-a dovedit a fi mai specific decât aminoglutetimida. Acesta are încă efecte secundare semnificative, deoarece suprimă sinteza de aldosteron.16,17 IA de a treia generație, anastrozol, letrozol și exemestan au fost dezvoltați cel mai recent. Acestea sunt superioare atât prin supresia ridicată a biosintezei de estrogeni, cât și prin specificitatea lor, rezultând foarte puține efecte secundare.18 Dintre acestea, anastrozolul și letrozolul sunt AI nesteroidieni, în timp ce exemestanul este steroidian. Anastrozolul a fost primul IA din a treia generație care a fost testat în studii clinice în tratamentul cancerului de sân metastatic și în stadiu incipient cu receptori hormonali pozitivi la femeile aflate în postmenopauză. Rolul avansat al anastrozolului în comparație cu acetatul de megestrol în tratarea carcinomului mamar avansat ca terapie de linia a doua după tamoxifen a fost demonstrat într-o serie de studii clinice.2,3 În plus, un studiu clinic randomizat care a comparat anastrozol cu tamoxifen ca terapie de primă linie pentru pacientele cu cancer de sân avansat a demonstrat că anastrozol este semnificativ mai bun decât tamoxifenul în ceea ce privește prelungirea timpului până la progresia bolii.5 Mai mult, studiul Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination (ATAC) a raportat o creștere a supraviețuirii fără boală și a timpului până la recidivă cu anastrozol (Arimidex) în comparație cu tamoxifen. Acesta a arătat, de asemenea, un profil de toxicitate îmbunătățit în ceea ce privește riscul de cancer endometrial și de evenimente tromboembolice la femeile care au primit anastrozol în comparație cu tamoxifenul.19,20 Ca urmare, în 2002, anastrozolul a fost primul IA aprobat de Food and Drug Administration (FDA) din SUA ca terapie hormonală adjuvantă în cancerul de sân în stadiu incipient.21 Acest articol se va concentra pe rezumarea farmacologiei clinice a anastrozolului.
Farmacologia clinică a anastrozolului Mecanism de acțiune
Anastrozolul este un puternic IA nesteroidian, denumit și IA de tip II. IA se împart în două tipuri în funcție de metoda prin care este inhibată aromataza. Medicamentele IA de tip I sunt steroidiene, iar singurul medicament de tip I disponibil în prezent este exemestanul. IA de tip I se leagă ireversibil de aromatază și provoacă o inactivare permanentă. IA de tip II sunt nesteroidiene. Anastrozol și letrozol sunt medicamentele de tip II disponibile în prezent. IA de tip II se leagă în mod reversibil de aromatază, intrând în competiție cu liganzii endogeni pentru situsul activ al aromatazei. Ei fac acest lucru prin formarea unei legături reversibile cu atomul de fier al hematiilor din situsul activ.22
Doza standard
Doza standard de anastrozol este de 1mg/zi – această recomandare de doză a rezultat în urma a două studii de stabilire a dozei efectuate la femei sănătoase aflate în postmenopauză.23 Într-un studiu, voluntarele au luat 3mg de anastrozol zilnic timp de 10 zile, iar în celălalt studiu, voluntarele au luat fie 0,5, fie 1mg de anastrozol zilnic timp de 14 zile. Acest lucru a fost realizat pentru a evalua atât farmacocinetica anastrozolului, cât și efectul de reducere a estrogenului al anastrozolului. Toate cele trei doze au dus la o reducere >80% a concentrațiilor de estradiol timp de până la 144 de ore după ultima doză de anastrozol. Compararea ulterioară a voluntarilor cu concentrații de estradiol sub limita de detecție a sugerat că este necesară administrarea zilnică a 1 mg pentru a obține suprimarea maximă a estrogenilor.
În plus, concentrațiile serice de gonadotrofine sau steroizi suprarenali nu au fost afectate de administrarea de anastrozol. 23 Alte două studii care au comparat efectul anastrozolului de 1 versus 10mg/zi cu acetat de megestrol 40mg de patru ori pe zi la femeile aflate în postmenopauză cu cancer mamar avansat au arătat că doza de 10mg de anastrozol nu a dus la un beneficiu clinic mai mare.24,25 Ca urmare a acestor studii, anastrozol 1mg/zi a devenit doza terapeutică recomandată.
Farmacocinetică
Studiile pe animale cu anastrozol radiomarcat au arătat că anastrozol are o bună biodisponibilitate atunci când este administrat pe cale orală.26 Un studiu efectuat ulterior la om a confirmat că este nevoie de două până la trei ore după administrarea orală pentru ca anastrozolul să atingă concentrația maximă.23 Consumul de alimente nu afectează semnificativ concentrația serică la starea de echilibru a medicamentului.22 Odată absorbit, anastrozolul este distribuit pe scară largă în organism, aproximativ 40% fiind legat de proteinele plasmatice.27 Farmacocinetica anastrozolului este liniară și nu se modifică în cazul dozelor repetate.28
Anastrozolul este metabolizat extensiv în ficat prin N-dealchilare, hidroxilare și glucuronidare pentru a produce trei metaboliți majori, care reprezintă 95% din metaboliții creați.27 Triazolul este principalul metabolit circulant al anastrozolului și este inactiv.28 Ceilalți doi metaboliți sunt un conjugat glucuronidic al hidroxianastrozolului și un glucuronid al anastrozolului propriu-zis. Anastrozolul este excretat în principal pe cale fecală. Deoarece metabolismul hepatic reprezintă 85% din eliminarea anastrozolului, farmacocinetica anastrozolului a fost studiată la pacienții cu ciroză hepatică rezultată în urma abuzului de alcool. Comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală, clearance-ul oral al anastrozolului la pacienții cu ciroză hepatică stabilă a fost cu 30% mai mic. Concentrația plasmatică a anastrozolului a fost, totuși, în același interval cu cea observată la subiecții cu funcție hepatică normală. Ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică stabilă. 28 Aproximativ 10% din doza de anastrozol este excretată neschimbată în urină. Șaizeci la sută se excretă sub formă de metaboliți în urină.28 Ca urmare, farmacocinetica anastrozolului nu se modifică semnificativ la pacientele cu insuficiență renală, definită prin clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/minut/1,73m2. Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficiență renală.28 Farmacodinamică
Anastrozolul este un IA extrem de selectiv, deoarece suprimă semnificativ concentrația serică a metaboliților estrogenici (estronă, estradiol și sulfat de estronă) fără a afecta în mod semnificativ concentrațiile de corticosteroizi și alți hormoni, cum ar fi gonadotrofinele sau steroizii suprarenali.23 Inhibarea aromatazei este realizată în principal de anastrozol ca promedicament. Anastrozolul suprimă concentrația plasmatică de estronă (E1) cu 81-87%, de estradiol (E2) cu 84-85% și de sulfat de estronă (E1S) cu 94%.29
Interacțiuni medicamentoase
Anastrozolul este metabolizat în mare măsură în ficat. Cu toate acestea, calea metabolică nu a fost elucidată. Studiile in vitro au demonstrat că anastrozolul a inhibat CYP1A2, CYP2C8/9 și CYP3A4 (cu magnitudini în ordine descrescătoare) la concentrații care este puțin probabil să fie atinse la doze terapeutice, dar nu a avut niciun efect asupra CYP2A6 sau CYP2D6.30 Prin urmare, interacțiunile medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic sunt puțin probabile, dar pot apărea dacă pacienta ia medicamente care interacționează cu sistemul citocromului P450.
Studiul ATAC a inclus un al treilea braț de tamoxifen și anastrozol combinate. Această combinație nu a fost mai bună decât tamoxifenul singur, dar a fost inferioară anastrozolului singur. Un substudiu al studiului ATAC a arătat că administrarea concomitentă de anastrozol și tamoxifen a scăzut concentrația de anastrozol cu 27% (interval de încredere de 90% 20- 33%; p<0,001). Acest lucru s-a întâmplat în ciuda faptului că suprimarea anastrozolului nu a fost corelată cu suprimarea sistemică a estradiolului.31 În plus, grupul autorilor a arătat recent că este puțin probabil ca simvastatina să modifice farmacocinetica anastrozolului într-un mod semnificativ din punct de vedere clinic.32 S-a constatat că tratamentul de 14 zile cu simvastatină nu a avut niciun efect semnificativ din punct de vedere statistic asupra concentrațiilor plasmatice ale anastrozolului (diferență mediană -4,2 ; p=0,36) și hidroxianastrozolului (diferență mediană 0,03 ; p=0,73). Mai mult, administrarea concomitentă timp de 14 zile de simvastatină nu a avut niciun efect semnificativ din punct de vedere statistic asupra concentrațiilor plasmatice ale estradiolului sau sulfatului de estronă (diferență mediană 3,0 ; p=0,27). 32 Un număr de studii au investigat interacțiunile medicamentoase dintre anastrozol și alte câteva medicamente și au arătat puține dovezi de interacțiuni medicamentoase semnificative. În 2001, Yates și colab. au publicat un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat într-un singur centru pe 16 voluntari sănătoși de sex masculin care au fost randomizați să primească fie 11 zile de anastrozol urmat de placebo, fie placebo urmat de anastrozol. Toți subiecții au primit 25 mg de warfarină în ziua a treia a fiecărei sesiuni de tratament. Compararea datelor farmacocinetice de la ambele brațe a arătat că anastrozol nu a modificat farmacocinetica warfarinei. De asemenea, nu a modificat nici caracteristica farmacodinamică a warfarinei prin afectarea timpului de protrombină, a timpului de trombină, a timpului de tromboplastină parțială activată și a factorului VII.33
În 2003, Repetto și colab. au raportat un studiu pe 10 pacienți care a evaluat interacțiunea farmacocinetică dintre anastrozol și quinapril la pacienți vârstnici cu cancer de sân și hipertensiune arterială. Pacientele au fost împărțite în două grupuri: un grup tratat cu anastrozol timp de peste 10 săptămâni și celălalt grup tratat cu anastrozol timp de 10 săptămâni, quinaprilul concomitent fiind început la patru săptămâni după anastrozol. S-a efectuat un studiu farmacocinetic al concentrației plasmatice a anastrozolului în zilele 21, 28, 42, 56 și 70. Nivelurile plasmatice de anastrozol au fost comparate între cele două grupuri și nu au arătat nicio diferență semnificativă. În plus, hipertensiunea arterială a fost bine controlată la toate pacientele. Nu a existat nicio dovadă de interacțiune medicamentoasă semnificativă din punct de vedere clinic între anastrozol și quinapril.34
În 2006, Carlini și colab. au raportat un caz de toxicitate hepatică după tratamentul cu gefitinib și anastrozol la o femeie în vârstă de 63 de ani.35 Studiul a emis ipoteza posibilității unor interacțiuni medicamentoase prin intermediul CYP450, dar a concluzionat că această interacțiune este puțin probabilă, deoarece farmacocinetica gefitinibului nu este modificată de inhibitorii CYP3A4.36 În plus, acest raport de caz a evidențiat faptul că, în 2005, Polychronis et al. au publicat un studiu randomizat controlat care a comparat gefitinibul preoperator cu gefitinib și anastrozol în tratamentul a 56 de paciente aflate în postmenopauză cu cancer de sân cu receptori estrogeni pozitivi, cu receptori ai factorului de creștere epidermică pozitivi. Polychronis și colab. au raportat că nu a existat niciun efect al anastrozolului asupra farmacocineticii gefitinibului, deși datele nu au fost prezentate.37Concluzie
Anastrozolul este un AI nesteroidian puternic care inhibă selectiv aromataza. Este primul IA aprobat de FDA ca terapie hormonală adjuvantă în cancerul de sân în stadiu incipient. Doza standard de anastrozol este de 1mg/zi pe cale orală. Nu au fost raportate până în prezent interacțiuni medicamentoase semnificative între anastrozol și alte medicamente.
.