O cancro da mama é o cancro mais comum e a segunda causa mais comum de morte por cancro entre as mulheres nos EUA.1 Estima-se que dois terços dos cancros da mama invasivos serão receptores hormonais positivos e necessitarão de terapia hormonal adjuvante a longo prazo.
>
Reduzir o efeito dos estrogénios é o principal objectivo da terapia hormonal no tratamento do cancro da mama com receptores hormonais positivos. O efeito do estrogênio é reduzido de duas maneiras – bloqueando o receptor de estrogênio ou inibindo a biossíntese do estrogênio. O mecanismo de ação dos inibidores da aromatase (IAs) é inibir a biossíntese dos estrogênios. Os IAs estabeleceram seu papel no tratamento do câncer de mama metastático hormonal positivo em mulheres pós-menopausadas através de vários ensaios clínicos.2-5 Além disso, vários ensaios clínicos mostraram que os IAs têm eficácia superior em comparação ao tamoxifeno como terapia hormonal adjuvante em mulheres pós-menopausadas com câncer de mama hormonal positivo.6-11 As IAs são, portanto, a terapia hormonal adjuvante de primeira linha recomendada em mulheres pós-menopausadas com câncer de mama com receptores hormonais positivos, seja como monoterapia ou como terapia sequencial após o tamoxifeno.
A duração recomendada da terapia com IA adjuvante é geralmente de dois a cinco anos. Com o período de tratamento recomendado sendo de até cinco anos no ambiente adjuvante, é importante que os médicos entendam a farmacologia clínica de algumas das IAs comumente usadas.
Desenvolvimento de inibidores de aromatase
As IAs existem há mais de 20 anos. Aminoglutetimida foi a primeira IA em uso clínico geral. Seu uso foi limitado por sua eficácia intermediária na inibição da aromatização e sua baixa especificidade, o que resultou em efeitos colaterais significativos.12,13 Roglethimide foi a segunda derivada da glútetimida, cujo uso foi limitado por sua baixa potência e efeitos colaterais significativos.14,15 O fadrozole da segunda geração de IA foi então desenvolvido e foi considerado mais específico do que a aminoglutetimida. Ele ainda tem efeitos colaterais significativos, pois suprime a síntese de aldosterona.16,17 A terceira geração de IA anastrozol, letrozol e exemestane foram desenvolvidos mais recentemente. Eles são superiores tanto em sua alta supressão de biossíntese de estrogênio quanto em sua especificidade, resultando em muito poucos efeitos colaterais.18 Entre eles, anastrozol e letrozol são IAs não esteroidais, enquanto o isoidrato é esteroidal. O anastrozol foi a primeira IA de terceira geração a ser testada em ensaios clínicos no tratamento de câncer de mama metastático e hormônio-eceptor positivo no estágio inicial em mulheres na pós-menopausa. O papel avançado do anastrozol em comparação com o acetato de megestrol no tratamento do carcinoma de mama avançado como terapia de segunda linha após o tamoxifeno foi demonstrado em uma série de ensaios clínicos.2,3 Além disso, um ensaio clínico randomizado comparando anastrozol com tamoxifen como terapia de primeira linha para pacientes com câncer de mama avançado demonstrou que o anastrozol é significativamente melhor que o tamoxifen ao prolongar o tempo de progressão da doença.5 Além disso, o ensaio Arimidex, Tamoxifen Sozinho ou em Combinação (ATAC) relatou um aumento da sobrevida livre da doença e tempo para recorrência com anastrozol (Arimidex) em comparação com o tamoxifen. Também mostrou um melhor perfil de toxicidade em termos de risco de câncer endometrial e eventos tromboembólicos em mulheres que recebem anastrozol em comparação com o tamoxifen.19,20 Como resultado, o anastrozol foi a primeira IA aprovada pela US Food and Drug Administration (FDA) como terapia hormonal adjuvante no câncer de mama em estágio inicial em 2002.21 Este artigo irá focar no resumo da farmacologia clínica do anastrozol.
Farmacologia Clínica do Mecanismo de Ação do Anastrozol
Anastrozol é uma potente IA não esteróide, também chamada de IA tipo II. As IA são divididas em dois tipos com base no método pelo qual a aromatase é inibida. As drogas da IA tipo I são esteroidais, e a única droga do tipo I atualmente disponível é o anastrozol. As IAs tipo I ligam-se irreversivelmente à aromatase e causam inativação permanente. As IAs tipo II não são esteroidais. Anastrozol e letrozol são os fármacos do tipo II actualmente disponíveis. As IAs do tipo II ligam-se reversivelmente à aromatase, competindo com os ligandos endógenos pelo local ativo da aromatase. Eles fazem isto formando uma ligação reversível ao átomo de ferro hematase no sítio ativo.22
Dose padrão
A dose padrão de anastrozol é 1mg/dia – esta recomendação de dose resultou de dois estudos de dosagem realizados em mulheres saudáveis na pós-menopausa.23 Em um estudo, voluntários tomaram 3mg de anastrozol diariamente durante 10 dias e no outro estudo, voluntários tomaram 0,5 ou 1mg de anastrozol diariamente durante 14 dias. Isto foi feito para avaliar tanto a farmacocinética do anastrozol como o efeito estrogênico do anastrozol. Todas as três doses resultaram em >80% de redução das concentrações de estradiol por até 144 horas após a última dose de anastrozol. Outras comparações de voluntários com concentrações de estradiol abaixo do limite de detecção sugeriram que 1mg por dia é necessário para atingir a máxima supressão de estrogênio.
Além disso, as concentrações séricas de gonadotrofinas ou esteróides adrenais não foram afetadas pela administração de anastrozole.23 Outros dois estudos comparando o efeito de 1 versus 10mg/dia de anastrozol com acetato de megestrol 40mg quatro vezes ao dia em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado mostraram que a dose de 10mg de anastrozol não resultou em maior benefício clínico.24,25 Como resultado destes estudos, o anastrozol 1mg/dia tornou-se a dose terapêutica recomendada.
Farmacocinética
Estudos anímicos com anastrozol marcado com rádio mostraram que o anastrozol tem boa biodisponibilidade quando administrado oralmente.26 Um estudo humano posterior confirmou que leva de duas a três horas após a administração oral para que o anastrozol atinja a concentração máxima.23 A ingestão de alimentos não afeta significativamente a concentração sérica estável do medicamento.22 Uma vez absorvido, o anastrozol é amplamente distribuído por todo o corpo, sendo cerca de 40% ligado a proteínas plasmáticas.27 A farmacocinética do anastrozol é linear e não muda com a dosagem repetida.28
Anastrozol é extensivamente metabolizado no fígado através de N-dealquilação, hidroxilação e glucuronidação para produzir três metabolitos principais, que representam 95% dos metabolitos criados.27 O triazol é o principal metabolito circulante do anastrozol e é inativo.28 Os outros dois metabolitos são um conjugado de glucuronida de hidroxianastrozol e um glucuronida do próprio anastrozol. O anastrozol é excretado principalmente através da via fecal. Como o metabolismo hepático é responsável por 85% da eliminação do anastrozol, a farmacocinética do anastrozol tem sido estudada em pacientes com cirrose hepática resultante do abuso do álcool. Em comparação com indivíduos com função hepática normal, a depuração oral do anastrozol em pacientes com cirrose hepática estável foi 30% menor. A concentração plasmática do anastrozol estava, entretanto, na mesma faixa observada em indivíduos com função hepática normal. Como resultado, não há necessidade de ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática estável.28 Cerca de 10% da dose de anastrozol é excretada inalterada na urina. Sessenta por cento é excretado como metabólitos na urina.28 Como resultado, a farmacocinética do anastrozol não muda significativamente em pacientes com comprometimento renal, como definido pelo clearance de creatinina inferior a 30ml/minuto/1,73m2. O ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal não é necessário.28Farmacodinâmica
Anastrozol é uma IA altamente seletiva, pois suprime significativamente a concentração sérica de estrogênio (estrônio, estradiol e sulfato de estrônio) sem afetar significativamente as concentrações de corticosteróides e outros hormônios, como gonadotrofinas ou esteróides adrenais.23 A inibição da aromatase é obtida principalmente pelo anastrozol como pró-fármaco. O anastrozol suprime a concentração de estrógeno plasmático (E1) em 81-87%, o estradiol (E2) em 84-85% e o sulfato de estrônio (E1S) em 94%.29
Interações Drogas-Drogas
Anastrozol é amplamente metabolizado no fígado. Entretanto, a via metabólica não foi elucidada. Estudos in vitro demonstraram que o anastrozol inibiu o CYP1A2, CYP2C8/9 e CYP3A4 (com magnitudes em ordem decrescente) em concentrações improváveis de serem alcançadas em doses terapêuticas, mas não teve efeito no CYP2A6 ou CYP2D6.30 As interacções medicamentosas clinicamente significativas são portanto improváveis mas podem ocorrer se o paciente estiver a tomar medicamentos que interagem com o sistema citocromo P450.
O ensaio ATAC incluiu um terceiro braço de tamoxifen e anastrozol combinados. Esta combinação não foi melhor que a do tamoxifeno sozinho, mas foi inferior ao anastrozol sozinho. Um subestudo do ensaio ATAC mostrou que a administração simultânea de anastrozol e tamoxifeno diminuiu a concentração de anastrozol em 27% (90% de intervalo de confiança 20- 33%; p<0,001). Isto apesar do fato de que a supressão do anastrozol não se correlacionou com a supressão sistêmica do estradiol.31 Além disso, o grupo de autores mostrou recentemente que a sinvastatina é improvável de alterar a farmacocinética do anastrozol de uma forma clinicamente significativa.32 Foi verificado que o tratamento de 14 dias com a sinvastatina não teve efeito estatisticamente significativo nas concentrações plasmáticas de anastrozol (diferença mediana -4,2 ; p=0,36) e hidroxiaanastrozol (diferença mediana 0,03 ; p=0,73). Além disso, a administração concomitante de sinvastatina em 14 dias não teve efeito estatisticamente significativo sobre as concentrações plasmáticas de estradiol ou sulfato de estrona (mediana da diferença 3,0 ; p=0,27).32 Vários estudos investigaram as interações droga-droga entre o anastrozol e algumas outras drogas e mostraram poucas evidências de interações droga-droga significativas. Em 2001, Yates et al. publicaram um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em 16 voluntários saudáveis do sexo masculino que foram randomizados para receber 11 dias de anastrozol seguido por placebo ou placebo seguido por anastrozol. Todos os sujeitos receberam 25mg de warfarin no terceiro dia de cada sessão de tratamento. A comparação dos dados farmacocinéticos de ambos os braços mostrou que o anastrozol não alterou a farmacocinética da warfarina. Também não alterou a característica farmacodinâmica da warfarina ao afetar o tempo de protrombina, tempo de trombina, tempo de tromboplastina parcial ativada e fator VII.33
Em 2003, Repetto et al. relataram um estudo com 10 pacientes avaliando a interação farmacocinética entre anastrozol e quinapril em pacientes idosos com câncer de mama e hipertensão. Os pacientes foram divididos em dois grupos: um grupo tratado com anastrozol por mais de 10 semanas e o outro grupo tratado com anastrozol por 10 semanas, sendo o quinapril concomitante iniciado quatro semanas após o anastrozol. Um estudo farmacocinético da concentração plasmática do anastrozol foi realizado nos dias 21, 28, 42, 56 e 70. Os níveis plasmáticos de anastrozol foram comparados entre os dois grupos e não mostraram diferença significativa. Além disso, a hipertensão arterial foi bem controlada em todos os pacientes. Não houve evidência de interação clinicamente significativa entre anastrozol e quinapril.34
Em 2006, Carlini et al. relataram um caso de toxicidade hepática após tratamento com gefitinibe e anastrozol em uma mulher de 63 anos.35 O estudo levantou a hipótese da possibilidade de interações medicamentosas através do CYP450, mas concluiu que essa interação era improvável, pois a farmacocinética do gefitinibe não é alterada pelos inibidores de CYP3A4.36 Além disso, este relato de caso apontou que, em 2005, Polychronis et al. publicaram um estudo controlado randomizado comparando gefitinibe pré-operatório versus gefitinibe e anastrozol no tratamento de 56 pacientes pós-menopausa com câncer de mama estrogênio-receptor-positivo, fator de crescimento epidérmico-receptor-positivo. Polychronis et al. relataram que não houve efeito do anastrozol na farmacocinética do gefitinibe, embora dados não tenham sido mostrados.37Conclusão
Anastrozol é uma potente IA não esteróide que inibe seletivamente a aromatase. É a primeira IA aprovada pela FDA como terapia hormonal adjuvante no câncer de mama em estágio inicial. A dose padrão de anastrozol é de 1mg/dia por via oral. Não tem havido interacções significativas entre o anastrozol e outros medicamentos reportados até à data.