Brustkrebs ist die häufigste Krebsart und die zweithäufigste Krebstodesursache bei Frauen in den USA.1 Man schätzt, dass zwei Drittel der invasiven Brustkrebserkrankungen hormonrezeptorpositiv sind und eine langfristige adjuvante Hormontherapie erfordern.
Die Verringerung der Östrogenwirkung ist das Hauptziel der Hormontherapie bei der Behandlung von hormonrezeptorpositivem Brustkrebs. Die Wirkung von Östrogen wird auf zwei Arten verringert – durch Blockierung des Östrogenrezeptors oder durch Hemmung der Östrogenbiosynthese. Der Wirkmechanismus der Aromatasehemmer (AI) besteht in der Hemmung der Östrogenbiosynthese. AI haben sich in einer Reihe von klinischen Studien bei der Behandlung von metastasierendem Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen bewährt.2-5 Darüber hinaus haben mehrere klinische Studien gezeigt, dass AI im Vergleich zu Tamoxifen als adjuvante Hormontherapie bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs eine bessere Wirksamkeit aufweisen.6-11 AIs sind daher die empfohlene adjuvante Hormontherapie der ersten Wahl bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs, entweder als Monotherapie oder als sequentielle Therapie nach Tamoxifen.
Die empfohlene Dauer der adjuvanten AI-Therapie beträgt in der Regel zwei bis fünf Jahre. Da die empfohlene Behandlungsdauer in der adjuvanten Situation bis zu fünf Jahre beträgt, ist es für Ärzte wichtig, die klinische Pharmakologie einiger der häufig verwendeten AIs zu verstehen.
Aromatase-Inhibitor-Entwicklung
AIs gibt es seit über 20 Jahren. Aminoglutethimid war der erste AI, der allgemein klinisch eingesetzt wurde. Seine Verwendung war durch seine mittlere Wirksamkeit bei der Hemmung der Aromatisierung und seine geringe Spezifität begrenzt, was zu erheblichen Nebenwirkungen führte.12,13 Roglethimid war das zweite Glutethimid-Derivat, dessen Verwendung durch seine geringe Wirksamkeit und erhebliche Nebenwirkungen begrenzt war.14,15 Der AI der zweiten Generation, Fadrozol, wurde dann entwickelt und erwies sich als spezifischer als Aminoglutethimid. Es hat immer noch erhebliche Nebenwirkungen, da es die Aldosteronsynthese unterdrückt.16,17 Die AIs der dritten Generation, Anastrozol, Letrozol und Exemestan, wurden erst kürzlich entwickelt. Sie sind sowohl durch ihre starke Unterdrückung der Östrogenbiosynthese als auch durch ihre Spezifität überlegen, was zu sehr wenigen Nebenwirkungen führt.18 Anastrozol und Letrozol sind nicht-steroidale AIs, während Exemestan steroidal ist. Anastrozol war das erste AI der dritten Generation, das in klinischen Studien zur Behandlung von metastasiertem und hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Frühstadium bei postmenopausalen Frauen getestet wurde. Der Vorteil von Anastrozol im Vergleich zu Megestrolacetat bei der Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms als Zweitlinientherapie nach Tamoxifen wurde in einer Reihe von klinischen Studien nachgewiesen.2,3 Darüber hinaus zeigte eine randomisierte klinische Studie, in der Anastrozol mit Tamoxifen als Erstlinientherapie für Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verglichen wurde, dass Anastrozol bei der Verlängerung der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung signifikant besser ist als Tamoxifen.5 Darüber hinaus wurde in der Studie Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination (ATAC) berichtet, dass Anastrozol (Arimidex) im Vergleich zu Tamoxifen das krankheitsfreie Überleben und die Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung verlängert. Sie zeigte auch ein besseres Toxizitätsprofil in Bezug auf das Risiko von Endometriumkrebs und thromboembolischen Ereignissen bei Frauen, die Anastrozol erhielten, im Vergleich zu Tamoxifen.19,20 Infolgedessen war Anastrozol das erste AI, das 2002 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) als adjuvante Hormontherapie bei Brustkrebs im Frühstadium zugelassen wurde.21 Dieser Artikel konzentriert sich auf eine Zusammenfassung der klinischen Pharmakologie von Anastrozol.
Klinische Pharmakologie von Anastrozol Wirkmechanismus
Anastrozol ist ein starkes nicht-steroidales AI, auch AI vom Typ II genannt. AIs werden in zwei Typen eingeteilt, je nachdem, wie die Aromatase gehemmt wird. AI-Medikamente vom Typ I sind steroidal, und das einzige derzeit verfügbare Medikament vom Typ I ist Exemestan. AIs vom Typ I binden irreversibel an die Aromatase und führen zu einer dauerhaften Inaktivierung. AIs vom Typ II sind nicht steroidal. Anastrozol und Letrozol sind die derzeit verfügbaren Medikamente vom Typ II. AIs vom Typ II binden reversibel an Aromatase, indem sie mit den körpereigenen Liganden um das aktive Zentrum der Aromatase konkurrieren. Sie tun dies, indem sie eine reversible Bindung an das Häm-Eisen-Atom im aktiven Zentrum bilden.22
Standarddosis
Die Standarddosis von Anastrozol beträgt 1 mg/Tag – diese Dosisempfehlung resultiert aus zwei Dosisfindungsstudien, die an gesunden Frauen nach der Menopause durchgeführt wurden.23 In einer Studie nahmen Freiwillige 10 Tage lang täglich 3 mg Anastrozol ein, in der anderen Studie nahmen Freiwillige 14 Tage lang täglich entweder 0,5 oder 1 mg Anastrozol ein. Dies geschah, um sowohl die Pharmakokinetik von Anastrozol als auch die östrogensenkende Wirkung von Anastrozol zu bewerten. Alle drei Dosen führten zu einer >80%igen Senkung der Östradiolkonzentrationen bis zu 144 Stunden nach der letzten Anastrozol-Dosis. Ein weiterer Vergleich von Probandinnen mit Östradiolkonzentrationen unter der Nachweisgrenze deutet darauf hin, dass 1 mg täglich erforderlich ist, um eine maximale Östrogensuppression zu erreichen.
Außerdem wurden die Serumkonzentrationen von Gonadotropinen oder Nebennierensteroiden durch die Verabreichung von Anastrozol nicht beeinflusst.23 Zwei weitere Studien, in denen die Wirkung von Anastrozol in einer Dosierung von 1 bzw. 10 mg/Tag mit der von Megestrolacetat in einer Dosierung von 40 mg viermal täglich bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verglichen wurde, zeigten, dass die 10-mg-Dosis von Anastrozol nicht zu einem größeren klinischen Nutzen führte.24,25 Infolge dieser Studien wurde Anastrozol in einer Dosis von 1 mg/Tag als therapeutische Dosis empfohlen.
Pharmakokinetik
Tierstudien mit radioaktiv markiertem Anastrozol haben gezeigt, dass Anastrozol bei oraler Verabreichung eine gute Bioverfügbarkeit aufweist.26 Eine Humanstudie bestätigte später, dass es zwei bis drei Stunden nach der oralen Verabreichung dauert, bis die maximale Konzentration von Anastrozol erreicht ist.23 Die Nahrungsaufnahme hat keinen signifikanten Einfluss auf die Steady-State-Serumkonzentration des Arzneimittels.22 Nach der Resorption wird Anastrozol weit im Körper verteilt, wobei etwa 40 % an Plasmaproteine gebunden werden.27 Die Pharmakokinetik von Anastrozol ist linear und ändert sich nicht bei wiederholter Verabreichung.28
Anastrozol wird in der Leber durch N-Dealkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidierung umfassend verstoffwechselt, wobei drei Hauptmetaboliten entstehen, die 95 % der gebildeten Metaboliten ausmachen.27 Triazol ist der wichtigste zirkulierende Metabolit von Anastrozol und ist inaktiv.28 Die beiden anderen Metaboliten sind ein Glucuronidkonjugat von Hydroxyanastrozol und ein Glucuronid von Anastrozol selbst. Anastrozol wird hauptsächlich über die Fäkalien ausgeschieden. Da der Leberstoffwechsel 85 % der Anastrozol-Elimination ausmacht, wurde die Pharmakokinetik von Anastrozol bei Patienten mit Leberzirrhose infolge von Alkoholmissbrauch untersucht. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion war die orale Clearance von Anastrozol bei Patienten mit stabiler Leberzirrhose um 30 % geringer. Die Plasmakonzentration von Anastrozol lag jedoch in demselben Bereich wie bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Folglich ist bei Patientinnen mit stabiler Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich.28 Etwa 10 % der Anastrozol-Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Sechzig Prozent werden als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden.28 Daher ändert sich die Pharmakokinetik von Anastrozol bei Patienten mit Niereninsuffizienz, definiert durch eine Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Minute/1,73 m2, nicht wesentlich. Eine Dosisanpassung bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich.28Pharmakodynamik
Anastrozol ist ein hochselektiver AI, da es die Konzentration von Östrogenmetaboliten (Östron, Östradiol und Östronsulfat) im Serum signifikant unterdrückt, ohne die Konzentrationen von Kortikosteroiden und anderen Hormonen wie Gonadotropinen oder Nebennierensteroiden signifikant zu beeinflussen.23 Die Aromatasehemmung wird in erster Linie durch Anastrozol als Prodrug erreicht. Anastrozol unterdrückt die Plasmakonzentration von Östron (E1) um 81-87%, von Östradiol (E2) um 84-85% und von Östronsulfat (E1S) um 94%.29
Arzneimittel-Wechselwirkungen
Anastrozol wird in der Leber extensiv metabolisiert. Der Stoffwechselweg ist jedoch noch nicht geklärt. In-vitro-Studien zeigten, dass Anastrozol CYP1A2, CYP2C8/9 und CYP3A4 (in absteigender Reihenfolge) bei Konzentrationen hemmt, die bei therapeutischen Dosen wahrscheinlich nicht erreicht werden, aber keine Auswirkungen auf CYP2A6 oder CYP2D6 hat.30 Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln sind daher unwahrscheinlich, können aber auftreten, wenn die Patientin Arzneimittel einnimmt, die mit dem Cytochrom-P450-System interagieren.
Die ATAC-Studie umfasste einen dritten Arm mit einer Kombination aus Tamoxifen und Anastrozol. Diese Kombination war nicht besser als Tamoxifen allein, aber schlechter als Anastrozol allein. Eine Teilstudie der ATAC-Studie zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von Anastrozol und Tamoxifen die Anastrozol-Konzentration um 27 % (90 %-Konfidenzintervall 20-33 %; p<0,001) senkte. Dies geschah trotz der Tatsache, dass die Anastrozol-Suppression nicht mit der systemischen Östradiol-Suppression korrelierte.31 Darüber hinaus hat die Gruppe der Autoren vor kurzem gezeigt, dass Simvastatin die Pharmakokinetik von Anastrozol wahrscheinlich nicht in einer klinisch bedeutsamen Weise verändert.32 Es wurde festgestellt, dass eine 14-tägige Behandlung mit Simvastatin keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Anastrozol (mediane Differenz -4,2; p=0,36) und Hydroxyanastrozol (mediane Differenz 0,03; p=0,73) hatte. Darüber hinaus hatte die 14-tägige gleichzeitige Verabreichung von Simvastatin keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Plasmakonzentrationen von Östradiol oder Östronsulfat (mediane Differenz 3,0 ; p=0,27).32 In einer Reihe von Studien wurden die Wechselwirkungen zwischen Anastrozol und einigen anderen Arzneimitteln untersucht, wobei sich kaum Hinweise auf signifikante Wechselwirkungen ergaben. Im Jahr 2001 veröffentlichten Yates et al. eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 16 gesunden männlichen Freiwilligen, die nach dem Zufallsprinzip entweder 11 Tage lang Anastrozol gefolgt von Placebo oder Placebo gefolgt von Anastrozol erhielten. Alle Probanden erhielten am dritten Tag jeder Behandlungssitzung 25 mg Warfarin. Der Vergleich der pharmakokinetischen Daten aus beiden Behandlungsgruppen zeigte, dass Anastrozol die Pharmakokinetik von Warfarin nicht veränderte. Es veränderte auch nicht die pharmakodynamischen Eigenschaften von Warfarin, indem es die Prothrombinzeit, die Thrombinzeit, die aktivierte partielle Thromboplastinzeit und den Faktor VII beeinflusste.33
Im Jahr 2003 berichteten Repetto et al. über eine Studie mit zehn Patientinnen, in der die pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Anastrozol und Quinapril bei älteren Patientinnen mit Brustkrebs und Bluthochdruck untersucht wurde. Die Patientinnen wurden in zwei Gruppen eingeteilt: eine Gruppe, die über 10 Wochen mit Anastrozol behandelt wurde, und die andere Gruppe, die 10 Wochen lang mit Anastrozol behandelt wurde und vier Wochen nach Anastrozol mit der gleichzeitigen Gabe von Quinapril begann. Eine pharmakokinetische Studie zur Plasmakonzentration von Anastrozol wurde an den Tagen 21, 28, 42, 56 und 70 durchgeführt. Die Anastrozol-Plasmakonzentrationen wurden zwischen den beiden Gruppen verglichen und zeigten keinen signifikanten Unterschied. Darüber hinaus war der Bluthochdruck bei allen Patientinnen gut eingestellt. Es gab keine Hinweise auf eine klinisch bedeutsame Wechselwirkung zwischen Anastrozol und Quinapril.34
Im Jahr 2006 berichteten Carlini et al. über einen Fall von Lebertoxizität nach einer Behandlung mit Gefitinib und Anastrozol bei einer 63-jährigen Frau.35 Die Studie stellte die Hypothese auf, dass es zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln über CYP450 kommen könnte, kam jedoch zu dem Schluss, dass diese Wechselwirkung unwahrscheinlich sei, da die Pharmakokinetik von Gefitinib durch CYP3A4-Inhibitoren nicht verändert wird.36 Darüber hinaus wurde in diesem Fallbericht darauf hingewiesen, dass Polychronis et al. 2005 eine randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich von präoperativem Gefitinib mit Gefitinib und Anastrozol bei der Behandlung von 56 postmenopausalen Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem, epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-positivem Brustkrebs veröffentlichten. Polychronis et al. berichteten, dass Anastrozol keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Gefitinib hatte, obwohl keine Daten vorgelegt wurden.37Schlussfolgerung
Anastrozol ist ein starkes nichtsteroidales AI, das selektiv die Aromatase hemmt. Es ist das erste AI, das von der FDA als adjuvante Hormontherapie bei Brustkrebs im Frühstadium zugelassen wurde. Die Standarddosis von Anastrozol beträgt 1mg/Tag oral. Bislang wurden keine signifikanten Wechselwirkungen zwischen Anastrozol und anderen Arzneimitteln gemeldet.