El cáncer de mama es el cáncer más frecuente y la segunda causa de muerte por cáncer entre las mujeres de los Estados Unidos.1 Se estima que dos tercios de los cánceres de mama invasivos serán receptores hormonales positivos y requerirán una terapia hormonal adyuvante a largo plazo.
Reducir el efecto de los estrógenos es el principal objetivo de la terapia hormonal en el tratamiento del cáncer de mama con receptores hormonales positivos. El efecto de los estrógenos se reduce de dos maneras: bloqueando el receptor de estrógenos o inhibiendo la biosíntesis de estrógenos. El mecanismo de acción de los inhibidores de la aromatasa (IA) consiste en inhibir la biosíntesis de estrógenos. Los IAs han establecido su papel en el tratamiento del cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos en mujeres posmenopáusicas a través de una serie de ensayos clínicos.2-5 Además, múltiples ensayos clínicos han demostrado que los IAs tienen una eficacia superior en comparación con el tamoxifeno como terapia hormonal adyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos.6-Por lo tanto, los IA son la terapia hormonal adyuvante de primera línea recomendada en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, ya sea como monoterapia o como terapia secuencial después del tamoxifeno.
La duración recomendada de la terapia adyuvante con IA suele ser de dos a cinco años. Dado que el período de tratamiento recomendado es de hasta cinco años en el contexto adyuvante, es importante que los médicos comprendan la farmacología clínica de algunos de los IAs comúnmente utilizados.
Desarrollo de los inhibidores de la aromatasa
Los IAs existen desde hace más de 20 años. La aminoglutetimida fue el primer IA de uso clínico general. Su uso se vio limitado por su eficacia intermedia en la inhibición de la aromatización y su escasa especificidad, que se tradujo en importantes efectos secundarios.12,13 La rogletimida fue el segundo derivado de la glutetimida, cuyo uso se vio limitado por su escasa potencia y sus importantes efectos secundarios.14,15 Posteriormente se desarrolló el IA de segunda generación fadrozol, que resultó ser más específico que la aminoglutetimida. Sigue teniendo importantes efectos secundarios, ya que suprime la síntesis de aldosterona.16,17 Los IA de tercera generación anastrozol, letrozol y exemestano se han desarrollado recientemente. Son superiores tanto por su elevada supresión de la biosíntesis de estrógenos como por su especificidad, lo que provoca muy pocos efectos secundarios.18 Entre ellos, el anastrozol y el letrozol son IA no esteroideos, mientras que el exemestano es esteroideo. El anastrozol fue el primer IA de tercera generación que se probó en ensayos clínicos para tratar el cáncer de mama metastásico y en fase inicial con receptores hormonales positivos en mujeres posmenopáusicas. El papel avanzado del anastrozol en comparación con el acetato de megestrol en el tratamiento del carcinoma de mama avanzado como terapia de segunda línea después del tamoxifeno se ha demostrado en varios ensayos clínicos.2,3 Además, un ensayo clínico aleatorio que comparaba el anastrozol con el tamoxifeno como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de mama avanzado demostró que el anastrozol es significativamente mejor que el tamoxifeno a la hora de prolongar el tiempo hasta la progresión de la enfermedad.5 Por otra parte, el ensayo Arimidex, Tamoxifeno Solo o en Combinación (ATAC) informó de un aumento de la supervivencia libre de enfermedad y del tiempo hasta la recidiva con el anastrozol (Arimidex) en comparación con el tamoxifeno. También mostró un mejor perfil de toxicidad en términos de riesgo de cáncer de endometrio y eventos tromboembólicos en las mujeres que recibieron anastrozol en comparación con el tamoxifeno.19,20 Como resultado, el anastrozol fue el primer IA aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como terapia hormonal adyuvante en el cáncer de mama en fase inicial en 2002.21 Este artículo se centrará en resumir la farmacología clínica del anastrozol.
Farmacología clínica del mecanismo de acción del anastrozol
El anastrozol es un potente IA no esteroideo, también llamado IA de tipo II. Los IA se dividen en dos tipos según el método de inhibición de la aromatasa. Los IA de tipo I son esteroideos, y el único fármaco de tipo I disponible actualmente es el exemestano. Los IA de tipo I se unen irreversiblemente a la aromatasa y provocan una inactivación permanente. Los IA de tipo II son no esteroideos. El anastrozol y el letrozol son los fármacos de tipo II actualmente disponibles. Los IA de tipo II se unen de forma reversible a la aromatasa compitiendo con los ligandos endógenos por el sitio activo de la aromatasa. Lo hacen formando un enlace reversible con el átomo de hierro del hemo en el sitio activo.22
Dosis estándar
La dosis estándar de anastrozol es de 1mg/día – esta recomendación de dosis fue el resultado de dos estudios de búsqueda de dosis realizados en mujeres posmenopáusicas sanas.23 En un estudio, las voluntarias tomaron 3mg de anastrozol diariamente durante 10 días y en el otro estudio las voluntarias tomaron 0,5 o 1mg de anastrozol diariamente durante 14 días. Esto se hizo para evaluar tanto la farmacocinética del anastrozol como el efecto reductor de estrógenos del anastrozol. Las tres dosis dieron lugar a una reducción del >80% de las concentraciones de estradiol hasta 144 horas después de la última dosis de anastrozol. La comparación posterior de las voluntarias con concentraciones de estradiol por debajo del límite de detección sugirió que se requiere 1 mg diario para lograr la máxima supresión de estrógenos.
Además, las concentraciones séricas de gonadotrofinas o esteroides suprarrenales no se vieron afectadas por la administración de anastrozol.23 Otros dos estudios en los que se comparó el efecto de 1 frente a 10 mg/día de anastrozol con 40 mg de acetato de megestrol cuatro veces al día en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado mostraron que la dosis de 10 mg de anastrozol no supuso un mayor beneficio clínico.24,25 Como resultado de estos estudios, el anastrozol 1mg/día se convirtió en la dosis terapéutica recomendada.
Farmacocinética
Los estudios en animales con anastrozol radiomarcados han demostrado que el anastrozol tiene una buena biodisponibilidad cuando se administra por vía oral.26 Un estudio en humanos confirmó posteriormente que el anastrozol tarda de dos a tres horas después de la administración oral en alcanzar la concentración máxima.23 La ingesta de alimentos no afecta significativamente a la concentración sérica en estado estacionario del fármaco.22 Una vez absorbido, el anastrozol se distribuye ampliamente por todo el organismo, y alrededor del 40% se une a las proteínas plasmáticas.27 La farmacocinética del anastrozol es lineal y no cambia con la repetición de la dosis.28
Anastrozol se metaboliza ampliamente en el hígado a través de la N-dealquilación, la hidroxilación y la glucuronidación para producir tres metabolitos principales, que representan el 95% de los metabolitos creados.27 El triazol es el principal metabolito circulante de anastrozol y es inactivo.28 Los otros dos metabolitos son un glucurónido conjugado de hidroxianastrozol y un glucurónido del propio anastrozol. El anastrozol se excreta principalmente por vía fecal. Dado que el metabolismo hepático representa el 85% de la eliminación de anastrozol, se ha estudiado la farmacocinética de anastrozol en pacientes con cirrosis hepática derivada del abuso de alcohol. En comparación con sujetos con función hepática normal, el aclaramiento oral de anastrozol en pacientes con cirrosis hepática estable fue un 30% menor. Sin embargo, la concentración plasmática de anastrozol estaba en el mismo rango que la observada en sujetos con función hepática normal. En consecuencia, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática estable.28 Aproximadamente el 10% de la dosis de anastrozol se excreta sin cambios en la orina. El 60% se excreta en forma de metabolitos en la orina.28 En consecuencia, la farmacocinética de anastrozol no cambia significativamente en pacientes con insuficiencia renal, definida por un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/minuto/1,73 m2. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.28Farmacodinámica
Anastrozle es un IA altamente selectivo, ya que suprime significativamente la concentración sérica de los metabolitos de los estrógenos (estrona, estradiol y sulfato de estrona) sin afectar significativamente a las concentraciones de corticosteroides y otras hormonas, como las gonadotropinas o los esteroides suprarrenales.23 La inhibición de la aromatasa se consigue principalmente mediante anastrozol como profármaco. El anastrozol suprime la concentración plasmática de estrona (E1) en un 81-87%, la de estradiol (E2) en un 84-85% y la de sulfato de estrona (E1S) en un 94%.29
Interacciones medicamentosas
El anastrozol se metaboliza ampliamente en el hígado. Sin embargo, no se ha dilucidado la vía metabólica. Los estudios in vitro han demostrado que el anastrozol inhibe el CYP1A2, el CYP2C8/9 y el CYP3A4 (con magnitudes en orden descendente) a concentraciones que probablemente no se alcancen a dosis terapéuticas, pero no tiene efecto sobre el CYP2A6 o el CYP2D6.30 Por lo tanto, es poco probable que se produzcan interacciones farmacológicas clínicamente significativas, pero pueden ocurrir si la paciente está tomando medicamentos que interactúan con el sistema del citocromo P450.
El ensayo ATAC incluyó un tercer brazo de combinación de tamoxifeno y anastrozol. Esta combinación no fue mejor que el tamoxifeno solo, pero fue inferior al anastrozol solo. Un subestudio del ensayo ATAC mostró que la administración simultánea de anastrozol y tamoxifeno redujo la concentración de anastrozol en un 27% (intervalo de confianza del 90%: 20-33%; p<0,001). Esto fue así a pesar de que la supresión de anastrozol no se correlacionó con la supresión sistémica de estradiol.31 Además, el grupo de los autores demostró recientemente que es poco probable que la simvastatina altere la farmacocinética de anastrozol de forma clínicamente significativa.32 Se descubrió que el tratamiento de 14 días con simvastatina no tenía ningún efecto estadísticamente significativo sobre las concentraciones plasmáticas de anastrozol (diferencia media -4,2; p=0,36) e hidroxianastrozol (diferencia media 0,03; p=0,73). Además, la administración concomitante de simvastatina durante 14 días no tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre las concentraciones plasmáticas de estradiol o sulfato de estrona (diferencia mediana de 3,0 ; p=0,27).32 Varios estudios han investigado las interacciones farmacológicas entre anastrozol y algunos otros fármacos y mostraron poca evidencia de interacciones farmacológicas significativas. En 2001, Yates et al. publicaron un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo y realizado en un solo centro con 16 voluntarios varones sanos que fueron asignados al azar para recibir 11 días de anastrozol seguidos de placebo o placebo seguido de anastrozol. Todos los sujetos recibieron 25 mg de warfarina el tercer día de cada sesión de tratamiento. La comparación de los datos farmacocinéticos de ambos brazos mostró que el anastrozol no cambió la farmacocinética de la warfarina. Tampoco modificó la característica farmacodinámica de la warfarina afectando al tiempo de protrombina, al tiempo de trombina, al tiempo de tromboplastina parcial activada y al factor VII.33
En 2003, Repetto y cols. informaron de un estudio de 10 pacientes que evaluaba la interacción farmacocinética entre anastrozol y quinapril en pacientes de edad avanzada con cáncer de mama e hipertensión. Las pacientes se dividieron en dos grupos: un grupo tratado con anastrozol durante más de 10 semanas y el otro grupo tratado con anastrozol durante 10 semanas con quinapril concomitante que se inició cuatro semanas después del anastrozol. Se realizó un estudio farmacocinético de la concentración plasmática de anastrozol en los días 21, 28, 42, 56 y 70. Los niveles plasmáticos de anastrozol se compararon entre los dos grupos y no mostraron diferencias significativas. Además, la hipertensión estaba bien controlada en todas las pacientes. No hubo evidencia de interacción farmacológica clínicamente significativa entre anastrozol y quinapril.34
En 2006, Carlini et al. informaron de un caso de toxicidad hepática tras el tratamiento con gefitinib y anastrozol en una mujer de 63 años.35 El estudio planteó la hipótesis de la posibilidad de interacciones farmacológicas a través del CYP450, pero concluyó que esta interacción era poco probable, ya que la farmacocinética de gefitinib no se ve alterada por los inhibidores del CYP3A4.36 Además, este informe de caso señaló que en 2005 Polychronis et al. publicaron un ensayo controlado aleatorio en el que se comparaba gefitinib preoperatorio frente a gefitinib y anastrozol en el tratamiento de 56 pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para el receptor de estrógenos y el factor de crecimiento epidérmico. Polychronis et al. informaron de que no había ningún efecto del anastrozol sobre la farmacocinética del gefitinib, aunque no se mostraron datos.37Conclusión
El anastrozol es un potente IA no esteroideo que inhibe selectivamente la aromatasa. Es el primer IA aprobado por la FDA como terapia hormonal adyuvante en el cáncer de mama en fase inicial. La dosis estándar de anastrozol es de 1 mg/día por vía oral. Hasta la fecha no se han comunicado interacciones farmacológicas significativas entre el anastrozol y otros medicamentos.