Nejčastějším izotypem protilátek u teplé protilátkové AIHA je IgG, někdy se však vyskytuje IgA. Protilátky IgG se naváží na červenou krvinku, přičemž jejich FC část zůstává exponovaná s maximální reaktivitou při 37 °C (na rozdíl od chladové protilátkové hemolytické anémie, jejíž protilátky vážou červené krvinky pouze při nízkých tělesných teplotách, obvykle 28-31 °C). FC oblast je rozpoznána a zachycena FC receptory nacházejícími se na monocytech a makrofázích ve slezině. Tyto buňky oddělí části membrány červených krvinek, téměř jako by se zakously. Ztráta membrány způsobí, že se z červených krvinek stanou sférocyty. Sférocyty nejsou tak pružné jako normální červené krvinky a budou vyčleněny k destrukci v červené dřeni sleziny i v jiných částech retikuloendoteliálního systému. Červené krvinky zachycené ve slezině způsobí její zvětšení, což vede ke splenomegalii, která je u těchto pacientů často pozorována.
Existují dva modely: haptenový model a model autoprotilátek. Haptenový model předpokládá, že některé léky, zejména penicilin a cefalosporiny, se vážou na určité bílkoviny na membráně červených krvinek a působí jako hapteny (malé molekuly, které mohou vyvolat imunitní odpověď pouze tehdy, jsou-li navázány na velký nosič, např. bílkovinu; nosičem může být i takový, který sám o sobě nevyvolává imunitní odpověď). Proti komplexu bílkoviny a léčiva se vytvářejí protilátky, což vede k výše popsané destruktivní sekvenci. Model autoprotilátek předpokládá, že některé léky dosud neznámým mechanismem způsobí tvorbu protilátek proti červeným krvinkám, což opět vede ke stejné destruktivní sekvenci. je možné, že k ní dojde u imunokompromitovaného pacienta.
.