Cel mai frecvent izotip de anticorpi implicat în AIHA cu anticorpi calzi este IgG, deși uneori se găsește și IgA. Anticorpii IgG se atașează de un globul roșu, lăsând porțiunea FC expusă, cu o reactivitate maximă la 37 °C (față de anemia hemolitică indusă de anticorpi reci, ai cărei anticorpi se leagă doar de globulele roșii la temperaturi corporale scăzute, de obicei 28-31 °C). Regiunea FC este recunoscută și fixată de receptorii FC care se găsesc pe monocitele și macrofagele din splină. Aceste celule vor culege porțiuni din membrana globulelor roșii, aproape ca și cum ar lua o mușcătură. Pierderea membranei face ca globulele roșii să devină sferocite. Sferocitele nu sunt la fel de flexibile ca și globulele roșii normale și vor fi selectate pentru distrugere în pulpa roșie a splinei, precum și în alte porțiuni ale sistemului reticuloendotelial. Eritrocitele blocate în splină determină mărirea splinei, ceea ce duce la splenomegalia des întâlnită la acești pacienți.
Există două modele pentru acest lucru: modelul haptenilor și modelul autoanticorpilor. Modelul haptenilor propune ca anumite medicamente, în special penicilina și cefalosporinele, să se lege de anumite proteine de pe membrana celulelor roșii și să acționeze ca hapteni (molecule mici care pot declanșa un răspuns imunitar numai atunci când sunt atașate la un purtător mare, cum ar fi o proteină; purtătorul poate fi unul care, de asemenea, nu declanșează un răspuns imunitar de unul singur). Se creează anticorpi împotriva complexului proteină-medicament, ceea ce duce la secvența distructivă descrisă mai sus. Modelul autoanticorpilor propune ca, printr-un mecanism încă neînțeles, anumite medicamente să determine crearea de anticorpi împotriva globulelor roșii, ceea ce duce din nou la aceeași secvență distructivă. este posibil ca aceasta să apară la un pacient imunocompromis.
.