Den mest almindelige isotype af antistoffer, der er involveret i AIHA med varme antistoffer, er IgG, selv om der undertiden findes IgA. IgG-antistofferne binder sig til en rød blodcelle og efterlader deres FC-del eksponeret med maksimal reaktivitet ved 37 °C (i modsætning til kold antistofinduceret hæmolytisk anæmi, hvis antistoffer kun binder røde blodlegemer ved lave kropstemperaturer, typisk 28-31 °C). FC-området genkendes og fastholdes af FC-receptorer, der findes på monocytter og makrofager i milten. Disse celler vil tage dele af de røde cellers membran af, næsten som om de tager en bid. Tabet af membranen får de røde blodlegemer til at blive til sfærocytter. Sfærocytter er ikke så fleksible som normale røde blodlegemer og vil blive udvalgt til destruktion i den røde pulpa i milten samt andre dele af det reticuloendotheliale system. De røde blodlegemer, der er fanget i milten, får milten til at forstørre sig, hvilket fører til den splenomegali, der ofte ses hos disse patienter.
Der findes to modeller for dette: haptenmodellen og autoantistofmodellen. Ifølge haptenmodellen vil visse lægemidler, især penicillin og cefalosporiner, binde sig til visse proteiner på de røde cellers membran og fungere som haptener (små molekyler, der kun kan fremkalde et immunrespons, når de er bundet til en stor bærer, f.eks. et protein; bæreren kan være en, der heller ikke i sig selv fremkalder et immunrespons). Der dannes antistoffer mod protein-lægemiddelkomplekset, hvilket fører til den ovenfor beskrevne destruktive sekvens. Autoantistofmodellen foreslår, at visse lægemidler via en endnu ikke forstået mekanisme vil medføre, at der dannes antistoffer mod røde blodlegemer, hvilket igen fører til den samme destruktive sekvens. det er muligt, at det kan forekomme hos en immunsupprimeret patient.