Het meest voorkomende antilichaam-isotype bij warme-antilichaam-AHA is IgG, hoewel soms ook IgA wordt aangetroffen. De IgG-antilichamen hechten zich aan een rode bloedcel, waarbij hun FC-deel bloot komt te liggen met maximale reactiviteit bij 37 °C (in tegenstelling tot hemolytische anemie veroorzaakt door koude antilichamen, waarbij de antilichamen alleen rode bloedcellen binden bij lage lichaamstemperaturen, meestal 28-31 °C). Het FC-gebied wordt herkend en vastgegrepen door FC-receptoren die zich op monocyten en macrofagen in de milt bevinden. Deze cellen pikken delen van het membraan van de rode cel af, bijna alsof ze een hap nemen. Het verlies van membraan zorgt ervoor dat de rode bloedcellen sferocyten worden. Sferocyten zijn niet zo flexibel als normale RBC’s en zullen worden uitgekozen voor vernietiging in de rode pulp van de milt en andere delen van het reticuloendotheliale systeem. De rode bloedcellen die in de milt gevangen zitten, veroorzaken een vergroting van de milt, wat leidt tot de splenomegalie die vaak bij deze patiënten wordt gezien.
Er zijn twee modellen hiervoor: het haptenmodel en het auto-antilichamenmodel. Het haptenmodel stelt voor dat bepaalde geneesmiddelen, vooral penicilline en cefalosporines, zich aan bepaalde eiwitten op het rode celmembraan binden en als haptens fungeren (kleine moleculen die alleen een immuunrespons kunnen uitlokken wanneer zij aan een grote drager zoals een eiwit zijn gehecht; de drager kan er een zijn die op zichzelf ook geen immuunrespons uitlokt). Tegen het eiwit-geneesmiddelcomplex worden antilichamen aangemaakt, die leiden tot de hierboven beschreven destructieve sequentie. Het auto-antilichamenmodel stelt voor dat door een nog niet begrepen mechanisme bepaalde geneesmiddelen antilichamen doen ontstaan tegen rode bloedcellen, hetgeen opnieuw tot dezelfde destructieve sequentie leidt.Het is mogelijk dat dit zich voordoet bij een immuungecompromitteerde patiënt.