Brystkræft er den mest almindelige kræftform og den næstmest almindelige årsag til kræftdød blandt kvinder i USA.1 Det anslås, at to tredjedele af de invasive brystkræftformer vil være hormonreceptor-positive og vil kræve langvarig adjuverende hormonbehandling.
Reduktion af østrogenets virkning er hovedformålet med hormonbehandling ved behandling af hormonreceptor-positiv brystkræft. Østrogenets virkning reduceres på to måder – ved at blokere østrogenreceptoren eller ved at hæmme østrogenbiosyntesen. Virkningsmekanismen for aromatasehæmmere (AIS) er at hæmme østrogenbiosyntesen. AIs har gennem en række kliniske forsøg etableret deres rolle i behandlingen af metastatisk hormonreceptor-positiv brystkræft hos postmenopausale kvinder.2-5 Desuden har flere kliniske forsøg vist, at AIs har en overlegen effektivitet sammenlignet med tamoxifen som adjuverende hormonbehandling hos postmenopausale kvinder med hormonreceptor-positiv brystkræft.6-11 AI’er er derfor den anbefalede adjuverende hormonbehandling i første linje hos postmenopausale kvinder med hormonreceptor-positiv brystkræft, enten som monoterapi eller som sekventiel behandling efter tamoxifen.
Den anbefalede varighed af adjuverende AI-behandling er normalt to til fem år. Da den anbefalede behandlingstid er op til fem år i adjuverende omgivelser, er det vigtigt for lægerne at forstå den kliniske farmakologi for nogle af de almindeligt anvendte AI’er.
Aromatasehæmmerudvikling
AI’er har eksisteret i over 20 år. Aminoglutethimid var den første AI i almindelig klinisk brug. Dets anvendelse var begrænset af dets middelmådige effektivitet med hensyn til at hæmme aromatisering og dets lave specificitet, hvilket resulterede i betydelige bivirkninger.12,13 Roglethimid var det andet glutethimidderivat, hvis anvendelse var begrænset af dets lave styrke og betydelige bivirkninger.14,15 Andengenerations-AI fadrozol blev derefter udviklet og viste sig at være mere specifik end aminoglutethimid. Det har stadig betydelige bivirkninger, da det undertrykker aldosteronsyntesen.16,17 Tredje generations AI’er anastrozol, letrozol og exemestan er blevet udviklet for nylig. De er overlegne både med hensyn til deres høje undertrykkelse af østrogenbiosyntesen og deres specificitet, hvilket resulterer i meget få bivirkninger.18 Blandt dem er anastrozol og letrozol ikke-steroide AIS, mens exemestan er steroide. Anastrozol var den første tredje generations AI, der blev afprøvet i kliniske forsøg til behandling af metastatisk og hormonreceptor-positiv brystkræft i tidlige stadier hos postmenopausale kvinder. Anastrozols avancerede rolle sammenlignet med megestrolacetat ved behandling af avanceret brystkræft som andenbehandlingsbehandling efter tamoxifen er blevet påvist i en række kliniske forsøg2,3 . Desuden viste et randomiseret klinisk forsøg, hvor anastrozol blev sammenlignet med tamoxifen som første linjebehandling af patienter med avanceret brystkræft, at anastrozol er betydeligt bedre end tamoxifen med hensyn til at forlænge tiden til sygdomsprogression.5 Desuden rapporterede ATAC-forsøget (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) om en øget sygdomsfri overlevelse og tid til recidiv med anastrozol (Arimidex) sammenlignet med tamoxifen. Den viste også en forbedret toksicitetsprofil med hensyn til risikoen for endometriecancer og tromboemboliske hændelser hos kvinder, der fik anastrozol sammenlignet med tamoxifen19,20 . Som følge heraf blev anastrozol den første AI godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) som en adjuverende hormonbehandling ved brystkræft i tidligt stadie i 2002.21 Denne artikel vil fokusere på at opsummere den kliniske farmakologi af anastrozol.
Klinisk farmakologi af anastrozol Virkningsmekanisme
Anastrozol er en potent ikke-steroid AI, også kaldet en type II AI. AI’er opdeles i to typer på baggrund af den metode, hvormed aromatase hæmmes. Type I AI-lægemidler er steroide lægemidler, og det eneste type I-lægemiddel, der i øjeblikket er tilgængeligt, er exemestan. Type I AI’er binder irreversibelt til aromatase og forårsager permanent inaktivering. Type II AIs er ikke-steroide. Anastrozol og letrozol er de type II-lægemidler, der er til rådighed på nuværende tidspunkt. Type II AIs binder reversibelt til aromatase ved at konkurrere med de endogene ligander om aromatasens aktive sted. Det gør de ved at danne en reversibel binding til hæm-jernatomet i det aktive sted.22
Standarddosis
Standarddosis af anastrozol er 1 mg/dag – denne dosisanbefaling er et resultat af to doseringsundersøgelser udført på raske postmenopausale kvinder.23 I den ene undersøgelse tog frivillige frivillige 3 mg anastrozol dagligt i 10 dage, og i den anden undersøgelse tog frivillige enten 0,5 eller 1 mg anastrozol dagligt i 14 dage. Dette blev gjort for at vurdere både farmakokinetikken af anastrozol og den østrogen-sænkende effekt af anastrozol. Alle tre doser resulterede i >80 % reduktion af østradiolkoncentrationerne i op til 144 timer efter den sidste dosis af anastrozol. Yderligere sammenligning af frivillige med østradiolkoncentrationer under detektionsgrænsen tydede på, at 1 mg dagligt er påkrævet for at opnå maksimal østrogenundertrykkelse.
Dertil kommer, at serumkoncentrationer af gonadotrofiner eller binyrebarksteroider ikke blev påvirket af anastrozol-administration.23 Andre to undersøgelser, der sammenlignede effekten af 1 versus 10 mg/dag anastrozol med megestrolacetat 40 mg fire gange dagligt på postmenopausale kvinder med fremskreden brystkræft, viste, at 10 mg-dosis anastrozol ikke resulterede i større klinisk fordel.24,25 Som følge af disse undersøgelser blev anastrozol 1 mg/dag den anbefalede terapeutiske dosis.
Farmakokinetik
Dyreforsøg med radioaktivt mærket anastrozol har vist, at anastrozol har en god biotilgængelighed ved oral indgift.26 En undersøgelse på mennesker har senere bekræftet, at det tager to til tre timer efter oral indgift, før anastrozol når den maksimale koncentration.23 Indtagelse af mad påvirker ikke steady-state serumkoncentrationen af lægemidlet væsentligt.22 Når først anastrozol er absorberet, fordeles det bredt i hele kroppen, idet ca. 40 % er bundet til plasmaproteiner.27 Farmakokinetikken for anastrozol er lineær og ændres ikke ved gentagen dosering.28
Anastrozol metaboliseres i vid udstrækning i leveren gennem N-dealkylering, hydroxylering og glucuronidering til dannelse af tre hovedmetabolitter, som udgør 95 % af de dannede metabolitter.27 Triazol er den vigtigste cirkulerende metabolit af anastrozol, og den er inaktiv.28 De to andre metabolitter er et glucuronidkonjugat af hydroxyanastrozol og et glucuronid af selve anastrozol. Anastrozol udskilles primært via den fækale vej. Da levermetabolismen tegner sig for 85 % af anastrozoludskillelsen, er anastrozols farmakokinetik blevet undersøgt hos patienter med levercirrhose som følge af alkoholmisbrug. Sammenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion var den orale clearance af anastrozol hos patienter med stabil levercirrhose 30 % lavere. Plasmakoncentrationen af anastrozol var imidlertid i samme størrelsesorden som den, der blev observeret hos personer med normal leverfunktion. Som følge heraf er der ikke behov for dosisjustering hos patienter med stabil leverinsufficiens.28 Ca. 10 % af anastrozoldosis udskilles uændret i urinen. Seks procent udskilles som metabolitter i urinen.28 Som følge heraf ændres anastrozol farmakokinetik ikke væsentligt hos patienter med nedsat nyrefunktion, som defineret ved en kreatininclearance på mindre end 30 ml/minut/1,73m2. Dosisjustering hos patienter med nyreinsufficiens er ikke nødvendig.28Farmakodynamik
Anastrozol er en meget selektiv AI, da den signifikant undertrykker koncentrationen af serumøstrogenmetabolitter (østron, østradiol og østronsulfat) uden signifikant at påvirke koncentrationerne af kortikosteroider og andre hormoner, såsom gonadotrofiner eller binyrebarkhormoner.23 Aromatasehæmning opnås primært af anastrozol som et prodrug. Anastrozol undertrykker plasmakoncentrationen af østron (E1) med 81-87 %, østradiol (E2) med 84-85 % og østronsulfat (E1S) med 94 %.29
Medicin-lægemiddelinteraktioner
Anastrozol metaboliseres i vid udstrækning i leveren. Metaboliseringsvejen er dog ikke blevet opklaret. In vitro-undersøgelser viste, at anastrozol hæmmede CYP1A2, CYP2C8/9 og CYP3A4 (med størrelser i aftagende rækkefølge) ved koncentrationer, der sandsynligvis ikke opnås ved terapeutiske doser, men havde ingen virkning på CYP2A6 eller CYP2D6.30 Klinisk signifikante lægemiddel-interaktioner er derfor usandsynlige, men kan forekomme, hvis patienten tager lægemidler, der interagerer med cytokrom P450-systemet.
ATAC-forsøget omfattede en tredje arm med kombineret tamoxifen og anastrozol. Denne kombination var ikke bedre end tamoxifen alene, men var ringere end anastrozol alene. En delundersøgelse af ATAC-forsøget viste, at samtidig administration af anastrozol og tamoxifen sænkede koncentrationen af anastrozol med 27 % (90 % konfidensinterval 20- 33 %; p<0,001). Dette var på trods af, at anastrozol-suppression ikke korrelerede med systemisk østradiolsuppression.31 Desuden viste forfattergruppen for nylig, at simvastatin sandsynligvis ikke ændrer farmakokinetikken af anastrozol på en klinisk betydningsfuld måde.32 Det blev fundet, at 14-dages behandling med simvastatin ikke havde nogen statistisk signifikant effekt på plasmakoncentrationerne af anastrozol (medianforskel -4,2 ; p=0,36) og hydroxyanastrozol (medianforskel 0,03 ; p=0,73). Desuden havde 14-dages samtidig indgivelse af simvastatin ingen statistisk signifikant effekt på plasmakoncentrationerne af østradiol eller østronsulfat (medianforskel 3,0 ; p=0,27).32 En række undersøgelser har undersøgt lægemiddelinteraktioner mellem anastrozol og nogle få andre lægemidler og viste kun få tegn på signifikante lægemiddelinteraktioner. I 2001 offentliggjorde Yates et al. et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret enkeltcenterforsøg på 16 raske mandlige frivillige, som blev randomiseret til at modtage enten 11 dage med anastrozol efterfulgt af placebo eller placebo efterfulgt af anastrozol. Alle forsøgspersoner fik 25 mg warfarin på dag tre af hver behandlingssession. En sammenligning af de farmakokinetiske data fra begge arme viste, at anastrozol ikke ændrede farmakokinetikken af warfarin. Det ændrede heller ikke den farmakodynamiske egenskab af warfarin ved at påvirke protrombintiden, trombintiden, den aktiverede partielle tromboplastintid og faktor VII.33
I 2003 rapporterede Repetto et al. om en undersøgelse af 10 patienter, der evaluerede den farmakokinetiske interaktion mellem anastrozol og quinapril hos ældre patienter med brystkræft og hypertension. Patienterne blev inddelt i to grupper: den ene gruppe blev behandlet med anastrozol i over 10 uger og den anden gruppe blev behandlet med anastrozol i 10 uger med samtidig quinapril, der blev startet fire uger efter anastrozol. Der blev foretaget en farmakokinetisk undersøgelse af plasmakoncentrationen af anastrozol på dag 21, 28, 42, 56 og 70. Plasmaanastrozolkoncentrationerne blev sammenlignet mellem de to grupper og viste ingen signifikant forskel. Desuden var hypertension godt kontrolleret hos alle patienterne. Der var ingen tegn på klinisk signifikant lægemiddelinteraktion mellem anastrozol og quinapril.34
I 2006 rapporterede Carlini et al. et tilfælde af levertoksicitet efter behandling med gefitinib og anastrozol hos en 63-årig kvinde.35 Undersøgelsen opstillede en hypotese om muligheden for lægemiddelinteraktioner via CYP450, men konkluderede, at denne interaktion var usandsynlig, da gefitinibs farmakokinetik ikke ændres af CYP3A4-hæmmere.36 Desuden påpegede denne case report, at Polychronis et al. i 2005 offentliggjorde et randomiseret kontrolleret forsøg, der sammenlignede præoperativt gefitinib med gefitinib og anastrozol ved behandling af 56 postmenopausale patienter med østrogenreceptor-positiv, epidermal vækstfaktorreceptor-positiv brystkræft i 2005. Polychronis et al. rapporterede, at der ikke var nogen effekt af anastrozol på farmakokinetikken af gefitinib, selv om data ikke blev vist.37 Konklusion
Anastrozol er en potent ikke-steroidal AI, der selektivt hæmmer aromatase. Det er den første AI, der er godkendt af FDA som adjuverende hormonbehandling i tidligt stadie af brystkræft. Standarddosis af anastrozol er 1 mg/dag oralt. Der er til dato ikke rapporteret om væsentlige lægemiddelinteraktioner mellem anastrozol og andre lægemidler.