Endometriecancer – Kirurgi og stadieinddeling

Tabel I.

Uterinsarkomer forekommer langt mindre hyppigt (2 % til 6 % af uterinkancerne) end de histologiske undertyper, der er omtalt ovenfor. Denne kategori omfatter maligne blandede mülleriske tumorer (MMMT, eller carcinosarkomer), leiomyosarkomer og endometriale stromale sarkomer. Man ved langt mindre om risikofaktorer, selv om den relative risiko for at udvikle et uterinsarkom er mindst fem gange højere efter bækkenstråling. Sammenlignet med epitheliale livmoderkræftformer er resultaterne mindre gunstige, især for højgradsarkomer.

Diagnose og differentialdiagnose

Det mest almindelige symptom på endometriecancer (EC) er postmenopausal blødning, defineret som enhver blødning, selv let pletblødning, der forekommer hos en kvinde, hvis sidste kendte menstruationsperiode var mindst 12 måneder før den aktuelle blødning begyndte. Selv om alle kvinder med postmenopausale blødninger bør anses for at have endometriecancer, indtil det modsatte er bevist, vil kun ca. 10 % blive diagnosticeret med endometriecancer. I sjældne tilfælde kan patienter præsentere en forstørret livmoder eller en bækkenmasse uden blødning. Det skal også bemærkes, at 25 % af patienterne med endometriecancer er præmenopausale, og ca. 5 % er under 40 år. Derfor bør endometriecancer overvejes i differentialdiagnosen for patienter med uregelmæssig eller kraftig menstruation. Endelig bør kvinder, der er på uhæmmet østrogen, eller som har haft længerevarende perioder med amenoré (f.eks. patienter med polycystisk ovariesyndrom), undersøges for endometriecancer.

En grundig bækkenundersøgelse er det vigtigste skridt i evalueringen. Uterus’ størrelse og bevægelighed og tilstedeværelsen af adnexal eller parametrisk involvering bør vurderes. Inspektion af de gynækologiske strukturer for grove læsioner vil identificere ikke-uterine årsager til blødning, såsom vulva, vagina eller cervix.

Patienter med en unormal udseende cervix bør ikke underkastes pap-smear-test, men bør snarere underkastes kolposkopisk-vejledte biopsier for at udelukke en cervikal cancer. I sjældne tilfælde vil blødninger ikke være af gynækologisk oprindelse, og abnormiteter i urinrøret, blæren eller GI-kanalen vil blive opdaget ved nærmere undersøgelse og en omhyggelig anamnese. Patienterne bør også vurderes for en bækkenmasse, ascites eller supraklavikulær eller inguinallymfadenopati.

Kvinder med mistanke om endometriecancer bør gennemgå en endometriebiopsi. Dette er guldstandarden for diagnosen, er let at udføre på kontoret og har en negativ prædiktiv værdi (NPV) på 98 %. Sjældent (5 %) vil patienterne ikke tolerere proceduren, eller den vil ikke være mulig på grund af cervikal stenose. Disse patienter bør evalueres på operationsstuen med en dilatation og curettage (D&C) hysteroskopi for at opnå en vævsdiagnose.

En anden diagnostisk mulighed er bækkenultralyd, som har en NPV på 96 %, hvis endometriestriben er 5 mm eller mindre. Den positive prædiktive værdi (PPV) er imidlertid 69 %, og vævsprøver er derfor nødvendige for at stille en endelig diagnose. Pap-smear-test bør ikke anvendes som den primære evalueringsmetode hos en patient med mistanke om endometriecancer, da kun 30-50 % af patienterne med endometriecancer vil have et unormalt resultat.

Preoperativ testning bør omfatte en type- og screeningsundersøgelse, komplet blodtælling, kreatinin, fastende blodglukose, elektrokardiogram og røntgenbillede af brystet. Patienter med en diagnose af lavgrads endometriecancer behøver ikke billeddannelse. CT eller MRI kan dog anvendes, hvis der er mistanke om ekstrauterin sygdom og til patienter med højgrads- eller type II-histologi. Fund, der tyder på ekstrauterin sygdom, kan have indflydelse på kirurgens tilgang til kirurgi, idet man foretrækker en åben tilgang frem for en minimalt invasiv tilgang.

CA125-test kan også udføres i denne højrisikokohorte. Selv om CA125 er ufølsomt, kan forhøjelser (>35) varsle tilstedeværelsen af peritoneal sygdom og kunne være nyttige til at diagnosticere recidiv i fremtiden. For nylig er HE4 blevet beskrevet som en mere følsom markør for dyb myometrial invasion og for sygdom i et fremskredent stadium. På nuværende tidspunkt er sensitiviteten og specificiteten imidlertid ikke veldokumenteret, og normalværdierne er stadig ved at blive afgrænset.

Patienter med en diagnose af endometriecancer bør henvises til en gynækologisk onkolog med henblik på ekspertvurdering og -behandling. Disse patienter vil kræve subspecialiseret kirurgisk behandling og kan kræve postoperativ behandling med stråle- og/eller kemoterapi. Flere undersøgelser har vist bedre resultater for patienter, der behandles af en gynækologisk onkolog. Korrekt kirurgisk behandling og stadieinddeling vil i mange tilfælde overflødiggøre behovet for adjuverende behandling og dermed reducere morbiditeten. Desuden har patienter med endometriecancer ofte flere komorbiditeter og vil sandsynligvis have gavn af at blive henvist til et team, der er udstyret til at tage sig af komplekse patienter.

Staging er baseret på kirurgiske fund, som er opsummeret nedenfor (FIGO 2009):

• Stadie IA – Tumor begrænset til endometrium eller invaderer mindre end halvdelen af myometrium

• Stadie IB – Tumor invaderer halvdelen eller mere af myometrium

• Stadie II – Tumor invaderer stromalt bindevæv i livmoderhalsen, men strækker sig ikke ud over uterus

• Stadie IIIA – Tumor involverer serosa og/eller adnexa (direkte udvidelse eller metastase)

• Stadie IIIB – Vaginal involvering (direkte udvidelse eller metastase) eller parametrisk involvering

• Stadie IIIC1 – Regional lymfeknudemetastase til bækkenlymfeknuder

• Stadie IIIC2 – Regional lymfeknudemetastase til paraaortiske lymfeknuder, med eller uden positive bækkenlymfeknuder

• Stadie IV – Tumor invaderer blæreslimhinden og/eller tarmslimhinden

Det er vigtigt at erkende, at stadie ikke kan anvendes isoleret til at bestemme behovet for postoperativ behandling. For eksempel kan en patient med EC i stadie I kræve ingen behandling, kemoterapi eller en kombination af kemoterapi og stråling afhængigt af tilstedeværelsen af andre risikofaktorer, herunder høj tumorgrad, dybde af myometrial invasion og involvering af lymfekredsløbet. Peritonealcytologi er ikke længere påkrævet til stadieinddeling og har generelt ingen indflydelse på behandlingsanbefalingerne, men bør indsamles og dokumenteres. Tilstedeværelsen af dyb myometrial invasion påvirker kun subkategorisering af stadium I, men kan påvirke behandlingsanbefalinger og prognose for de mere avancerede stadier.

Genetisk testning

Kvinder med Lynch II-syndromet har germlinemutationer i MLH1-, MSH2-, MSH2-, MSH6-, PMS1- og PMS2-generne. Disse mutationer nedarves autosomalt dominerende med 80-85 % penetrans. Patienterne viser en tidlig alder for udbrud af tyktarmskræft, livmoderkræft, æggestokkræft og andre kræftformer; livstidsrisikoen for endometriekræft er 30-60 %, og livstidsrisikoen for æggestokkræft er 10-12 %. Amsterdam- og Bethesda-retningslinjerne er blevet anvendt til at identificere patienter med risiko for Lynch II-syndromet, men desværre vil ca. 75 % af patienterne med dette syndrom blive overset ved hjælp af denne strategi. I modsætning hertil vil 93 % af patienterne blive identificeret ved hjælp af SGO-retningslinjerne på 5-10 %, som vist nedenfor. Patienter, der mistænkes for at have arvelig endometriecancer, bør henvises til en genetiker med henblik på evaluering.

SGO-retningslinjer for testning for Lynch syndrom

• Patienter med endometrie- eller kolorektal cancer diagnosticeret før 50 års alderen

• Patienter med en af de ovennævnte karakteristika bør tilbydes testning af endometrietumorprøven for DNA-mismatch-reparation (MMR). Dette omfatter testning for mikrosatellitinstabilitet (MSI) og/eller mismatch-reparationsproteiner (MMR) ved immunohistokemi. Enhver patient med høj MSI-test eller aberrant udtryk af et eller flere MMR-proteiner bør henvises til medicinsk genetik. Da tab af MMR forekommer i 15 % af de sporadiske endometriecancer, skal der foretages yderligere testning (herunder methyleringsanalyse og/eller gensekventering) for at få stillet en endelig diagnose af Lynch syndrom (LS).

• Patienter med endometrie- eller ovariecancer med synkron eller metakron kolon- eller anden LS-associeret tumor i enhver alder

• Patienter med endometrie- eller kolorektal cancer og en førstegradsslægtning med LS-associeret tumor diagnosticeret før 50 års alderen

• Patienter med kolorektal- eller endometriecancer diagnosticeret i alle aldre med to eller flere første- eller andengradsforældre med LS-associerede tumorer uanset alder

Behandling

Hvilke behandlinger skal du straks iværksætte?

I langt de fleste tilfælde kræver diagnosen endometriecancer ikke øjeblikkelig behandling. Imidlertid bør den ovenfor beskrevne testning uden forsinkelse fortsættes på ambulant basis for at bevæge sig i retning af endelig kirurgi.

Fiktivt vil patienterne præsentere sig med kraftige blødninger og anæmi, der kræver transfusion. Disse patienter er ofte ikke egnet til en endometriebiopsi på kontoret, da pipellen blot vil blive fyldt med en blodprop i stedet for en endometrialprøve, og D&C vil være nødvendig for at fastslå diagnosen. I meget sjældne tilfælde vil blødningen være voldsom, og det kan være nødvendigt at foretage en øjeblikkelig hysterektomi eller akut strålebehandling for dem, der ikke er kirurgiske kandidater.

Hvad skal den indledende definitive behandling af kræften være?

Det er alment anerkendt, at behandlingen af endometriecancer bør omfatte hysterektomi og fjernelse af adnexale strukturer. Ud over dette er begrebet kirurgisk stadieinddeling fortsat kontroversielt, og der findes ingen standard for behandling med hensyn til udførelse af lymfadenektomi eller, hvis den anvendes, omfanget af lymfadenektomien. Dette er et vigtigt emne, fordi identifikation af positive lymfeknuder vil resultere i en anbefaling af kemoterapi og/eller stråling postoperativt.

De fleste patienter har imidlertid negative lymfeknuder, og lymfadenektomi er forbundet med yderligere omkostninger og morbiditet. Selv om to randomiserede forsøg ikke har vist nogen fordel ved lymfadenektomi, har fejl i forsøgsdesignet, især undersøgelsen af lavrisikopatienter, hverken ændret eller standardiseret den kirurgiske praksis. De fleste gynækologiske onkologer i USA udfører lymfadenektomi i henhold til et eller flere af de følgende tre paradigmer for patienter med type I endometriecancer.

1. Bækken- og paraaortisk lymfadenektomi for alle patienter med endometriecancer. Fortalere for denne strategi mener, at det ikke er muligt at identificere patienter med risiko for lymfeknudemetastaser præcist uden en rutinemæssig lymfadenektomi.

2. Sentinel lymfeknudeudskæring. Flere grupper har undersøgt denne fremgangsmåde, selv om den falsk negative rate endnu ikke er blevet defineret i store undersøgelser. Der injiceres 1 cc methylenblåt både overfladisk og 1 til 2 cm dybt klokken 3 og 9 på cervix (i alt 4 cc), og sentinelknuderne identificeres forud for en hysterektomi. Kritikken omfatter det forhold, at der i de fleste undersøgelser af bekvemmelighedshensyn injiceres sporstof i livmoderhalsen i stedet for i selve uteruslæsionen, usikkerhed om denne metodes evne til at identificere paraaortiske metastaser, det forhold, at 38-50 % af patienterne alligevel vil kræve unilateral eller endog fuld lymfadenektomi, når sentinelknuden ikke kan identificeres, og en lille serie, der tyder på, at den falsk negative rate er over 35 % hos højrisikopatienter. Efterhånden som der indsamles flere data, kan denne fremgangsmåde anvendes med stigende hyppighed.

3. Selektiv lymfadenektomi for risikopatienter. Denne fremgangsmåde anvender primærtumorens diameter, grad og dybden af myometrial invasion til at identificere patienter med ubetydelig risiko for lymfeknudemetastaser med en falsk negativ rate på mindre end 0,5 %. Ved anvendelse af denne fremgangsmåde vil over 30 % af patienterne ikke kræve lymfadenektomi (se figur 1 fra en teoretisk gruppe på 100 patienter). Som det fremgår, bestemmes behovet for paraaortisk lymfadenectomi ligeledes på grundlag af patologiske faktorer, herunder involvering af lymfekredsløbet, positive bækkenknuder og dyb myometrial invasion. Bemærk, at hvis der alene anvendes dyb myometrial invasion, er denne metode fortsat meget forudsigelig med en falsk negativ rate på under 3 %. Ulemperne ved denne metode er bl.a., at den er afhængig af eksperters frosset snit, hvilket måske ikke er pålideligt i områder med få ressourcer. Der er imidlertid foreløbige beviser for, at brugen af præoperativ grad sammen med intraoperativ tumordiameter er lige så forudsigende for lymfeknudemetastaser (grad 1 eller 2 og en tumordiameter på 2 cm eller mindre kræver ikke lymfadenectomi). Efter en debat på Society of Gynecologic Oncologists i 2013 blev de fremmødte medlemmer spurgt, og ca. to tredjedele anvendte selektiv lymfadenektomi til behandling af patienter med endometriecancer.

Figur 1.

Det er vigtigt at bemærke, at ovenstående diskussion kun gælder for patienter med type I EC. Patienter med type II EC har en meget højere grad af lymfeknudeinvolvering, og de patologiske faktorer, der er beskrevet ovenfor, er ikke informative. Af denne grund foretages der generelt både bækken- og paraaortisk lymfadenectomi hos disse patienter. Andre vil hævde, at disse patienter ikke har brug for lymfadenektomi, fordi de vil have brug for postoperativ kemoterapi uanset lymfeknude-status, hvilket understreger manglen på kirurgisk standardbehandling ved denne sygdom.

I dele af Europa udføres hysterektomi alene rutinemæssigt sammen med postoperativ strålebehandling. Denne fremgangsmåde anvendes generelt ikke i USA, da den anses for at medføre unødvendige omkostninger og unødig morbiditet. Der er imidlertid ikke foretaget en hoved til hoved-sammenligning mellem hysterektomi med lymfadenektomi og hysterektomi alene med strålebehandling.

Tilbageværende overvejelser

De fleste eksperter er enige om, at groft positive knuder, hvis de findes, bør fjernes på operationstidspunktet, hvis de findes.

En række undersøgelser har vist forbedret overlevelsesrate for patienter i stadie IV, der gennemgår cytoreduktion til mikroskopisk sygdom, i lighed med hvad der er vist for patienter med ovariecancer.

Fiktivt kan en patient præsentere sig med pulmonal, mediastinal eller omfattende peritoneal sygdom. Disse patienter har ofte endometriecancer af type II. Selv om der kun findes få data til støtte for denne fremgangsmåde, har det været vores praksis at give neoadjuverende kemoterapi og udføre intervalcytoreduktion, hvis der påvises respons, som det er beskrevet hos patienter med ovariecancer,

For patienter med lavgrads kræft, som ellers er uegnet til kirurgi, enten på grund af superfedme, høj alder eller flere medicinske komorbiditeter, omfatter alternative behandlingstilgange oral progesteron eller anbringelse af en progesteronholdig spiral. Patienterne bør forstå, at dette oftest er en midlertidig nødløsning i forhold til en endelig behandling. Stråling er et accepteret alternativ til hysterektomi for denne patientgruppe, selv om det er ubekvemt. Især morbidt overvægtige patienter kan ikke desto mindre kræve undersøgelse under anæstesi for at brachyterapienheden kan placeres korrekt på grund af en utilstrækkelig bækkenundersøgelse og ændret anatomi.

Patienter, der ønsker at bevare fertiliteten

Endometriecancer diagnosticeres hos kvinder i den fødedygtige alder i 5 % af tilfældene. Selv om konservativ behandling er en accepteret behandlingsmetode, bør patienterne forstå, at denne behandling kan mislykkes, at der har været dokumenterede dødsfald som følge af sygdommen som følge af denne fremgangsmåde, og at konservativ behandling ofte blot forsinker, snarere end erstatter hysterektomi.

Kun patienter af grad 1 bør betragtes som kandidater til konservativ behandling. Der bør foretages MRT, og hvis der er tegn på myometrial invasion på mere end 50 % eller tegn på ekstrauterin sygdom, bør patienterne rådes til at gennemgå hysterektomi. Unge patienter med endometriecancer synes at have en højere risiko for malignitet i æggestokkene, og hvis der er tegn på en ikke-follikulær masse på MRI, bør denne masse straks undersøges yderligere. I mangel af en bekymrende masse bør patienter, der ønsker øjeblikkelig graviditet, henvises til en reproduktiv endokrinolog for at fremskynde graviditeten efter påvisning af respons på progestativ behandling, som beskrevet nedenfor.

Dosering og varighed af behandlingen varierer i litteraturen, idet højere doser teoretisk set forbedrer virkningen. Der er imidlertid ingen dokumentation for, at høje doser progesteron er nødvendige, og faktisk kan bivirkninger reducere compliance.

Vi foretrækker anbringelse af en progesteronspiral eller brug af 20 mg medroxyprogesteronacetat dagligt. Dilatation og curettage foretages derefter efter 3 måneders behandling. Hvis der dokumenteres respons, bør patienterne tages nye prøver hver 3. måned, indtil de bliver gravide eller undergår hysterektomi. Hvis der imidlertid er tegn på vedvarende endometriecancer eller atypisk hyperplasi, kan der foretages endnu en 3-måneders behandlingsrunde.

Hvis der anvendes oral progesteron, kan dosis øges til 40 mg eller mere dagligt. Hvis invasiv sygdom eller atypisk hyperplasi fortsætter, er bevarelse af fertiliteten ikke mulig, og en hysterektomi vil være nødvendig.

Postoperativ behandling

Patienter med tumorer i stadium IA grad 1 eller 2 har en fremragende prognose og kræver ingen adjuverende behandling.

Patienter med sygdom i stadium I, men med myometrial invasion større end 50% (stadium IB) har en risiko på 25% til 30% for hæmatogent recidiv. Der er tegn på, at denne risiko kan reduceres med cytotoksisk behandling.

For højrisiko endometriecancer i tidligt stadie gives vaginal brachyterapi generelt til 21 Gy til 5 mm i tre fraktioner. Denne behandling tolereres godt og er forbundet med 98 % til 100 % vaginal kontrolrate. På trods af den fremragende lokale kontrolrate har denne modalitet ikke vist sig at forbedre den samlede overlevelsestid. Ikke desto mindre er risikofaktorer, der er forbundet med højere vaginal recidivrate, herunder høj grad, dyb myometrial invasion og tilstedeværelsen af lymfekarspåvirkning, indikationer for vaginal brachyterapi i mange centre.

Patienter med serøse uteruskarcinomer har en høj risiko for recidiv, selv i fravær af ekstrauterin spredning. Af denne grund anbefales de fleste patienter at gennemgå behandling med carboplatin og paclitaxel uanset stadium. Patienter med fremskreden sygdom behandles på samme måde som patienter med fremskreden endometrioid cancer.

Fremskreden sygdom

Ekstern strålebehandling af bækkenet synes ikke at have indflydelse på resultatet for patienter med højrisiko, stadie I endometriecancer. Patienter med sygdom i stadium IIIA og IIIC vil dog sandsynligvis have gavn af postoperativ bækkenstråling med eller uden kemoterapi. Bestråling synes at være særlig effektiv for patienter med metastaserede lymfeknuder. Den mest almindelige behandling af patienter i stadium IIIC er anvendelse af bækkenstråling (50,4 Gy) kombineret med kemoterapi med carboplatin og paclitaxel.

Administrationsskemaer varierer, idet mange foretrækker en “sandwich”-tilgang med tre cyklusser kemoterapi før og efter strålebehandling af bækkenet. I igangværende forsøg afprøves kemoterapi alene versus strålebehandling alene versus kemoradiation med sekventiel kemoterapi for at forstå det relative bidrag fra hver modalitet og den tilhørende morbiditet.

Patienter med endometriecancer i stadie IV har høje satser for lymfemetastaser, men har den største risiko for svigt i peritonealhulen. Af denne grund er kemoterapi den mere kritiske modalitet i dette scenarie, selv om stråling kan være effektiv til at kontrollere recidiv i lymfeknudebassinerne, selv om kemoterapi er den mere kritiske modalitet i dette scenarie. Patienterne kan behandles med kemoterapi alene eller med en kombination af kemoterapi og stråling som beskrevet for patienter med stadium IIIC-sygdom.

Sarkomer

Endometrial stromal sarkomer er pr. definition lavgrads sarkomer, og op til 50 % reagerer på progestativ behandling, som er den foretrukne førstelinjebehandling. Da denne tumor reagerer hormonelt, bør æggestokkene fjernes hos patienter, der ikke ønsker at bevare fertiliteten.

Patienter med leiomyosarkomer i stadie I har en risiko på 50 % for recidiv og synes at være fremragende kandidater til adjuverende behandling. Imidlertid har bækkenstråling vist sig at reducere bækkenrecidiv, men ikke den samlede overlevelsesrate, og der er ingen beviser for, at adjuverende behandling forbedrer resultaterne, selv om NCCN-retningslinjerne foreslår, at man tilbyder bækkenstrålebehandling til patienter med leiomyosarkomer i stadie I. Indskrivning i kliniske forsøg bør kraftigt overvejes. Seks til otte cyklusser med Gemzar/docetaxel resulterede i en responsrate på 50 % for patienter med ikke-resektabel eller recidiverende sygdom, selv om mediantiden til progression var mindre end 6 måneder, og 20 % til 25 % vil have grad 3-4 toksicitet.

Som ved andre uterinhistologier er brugen af bækkenstråling ved stadium I carcinosarkomer (MMMT) forbundet med en reduktion i recidivfri, men ikke samlet overlevelse. Selv om carcinosarkomer har både epitheliale og sarkomatøse elementer, er recidiv næsten altid af epithelial oprindelse. Af denne grund får de fleste patienter cytotoksisk kemoterapi med enten ifosfamid/cisplatin eller carboplatin/paclitaxel. Der er et fase III-forsøg i gang for at afgøre, om den mindre toksiske carboplatin/paclitaxel-behandling er lige så effektiv som ifosfamid/cisplatin (responsrate 18-42 %).

Komplikationer

Som gennemgået ovenfor er det mest almindelige symptom blødning. Blødningen vil dog sjældent være betydelig nok til at kræve transfusion med blodprodukter eller en akut hysterektomi.

Sjældent kan endometrietumorer prolapsere gennem cervikal os, og en ascenderende infektion kan opstå. Dette er en ualmindelig forekomst, men sådanne patienter kan præsentere sig med endomyometritis og sepsis. Disse patienter bør indlægges, behandles med bredspektret antibiotika og kan kræve en akut hysterektomi. Oftest vil patienterne have en højgrads endometriecancer, f.eks. et carcinosarkom.

I kraft af risikofaktorerne for endometriecancer vil mange patienter have flere co-morbiditeter, herunder morbid fedme, høj alder, diabetes og hypertension. Disse komorbiditeter bidrager til mange af de komplikationer, der opstår i løbet af den medicinske og kirurgiske behandling, og bør behandles af læger, der er dygtige til at tage sig af patienter med høj akutitet.

Komplikationer som følge af behandling

Patienter med højrisiko endometriecancer anbefales ofte at modtage behandling med kemoterapi og/eller stråling.

Bivirkninger af behandling med carboplatin og paclitaxel omfatter knoglemarvsundertrykkelse, allergiske reaktioner, perifer neuropati og nyresvigt. Se kapitlet om æggestokkræft for yderligere oplysninger om disse specifikke midler.

Brug af sekventiel kemoterapi med stråling er almindeligt anvendt til patienter med endometriecancer i stadium III eller IV og er toksisk. En tredjedel af patienterne vil ikke fuldføre behandlingen med kemoterapi på grund af toksicitet, og op til 88 % af patienterne vil have mindst én grad 3-4 toksicitet. Langtidsopfølgning af patienter, der har modtaget hel bækkenbestråling, har påvist en absolut stigning på 20 % i inkontinens, mere diarré, mere afføringstrang og lækage, der fører til begrænsninger i de daglige aktiviteter, dårligere seksuel funktion for patienter behandlet med enten brachyterapi eller bækkenbestråling sammenlignet med kontrolpersoner, og næsten dobbelt så stor risiko for at udvikle en sekundær malignitet. En sjælden komplikation er strålingsenteritis, som kan resultere i obstruktion og nødvendiggøre langvarig brug af parenteral ernæring.

I en nylig gennemgang var de fleste kirurgiske komplikationer af lav grad og bestod af sårinfektioner eller behov for blodtransfusion. Imidlertid oplevede 7 % af patienterne en komplikation af grad 3 eller højere, herunder sepsis, organsvigt eller en komplikation, der krævede et indgreb under anæstesi, som f.eks. placering af stent eller reparation af en perforeret viscus. Dødeligheden efter 30 dage var 1 %. Body mass index (BMI) større end 50 var blandt de patientkarakteristika, der var forbundet med en grad 3 eller højere kirurgisk komplikation.

Lymfødem i nedre ekstremiteter (LEL) er en forsinket komplikation, der kan opstå som følge af en lymfadenektomi og strålebehandling. Nyere data har vist, at mindst 1 ud af 5 patienter, der gennemgår en lymfadenektomi, vil udvikle LEL, hvis de følges på lang sigt; denne diagnose var forbundet med betydelige forringelser af livskvaliteten. Risikoen for LEL er større, når der indgår strålebehandling i behandlingsregimet. Det skal også bemærkes, at kvinder med endometriecancer har en høj risiko for at udvikle LEL, selv om de ikke gennemgår lymfadenektomi i kraft af deres co-morbide forhold, såsom fedme og hjerte-kar-sygdomme.

Andre behandlinger, der er nyttige til reduktion af komplikationer

Den vigtigste strategi til reduktion af komplikationer er brugen af minimalt invasiv kirurgi (MIS). En række undersøgelser har påvist ækvivalente onkologiske resultater med reduceret blodtab, lavere forekomst af perioperative komplikationer og kortere hospitalsophold, når der anvendes minimalt invasiv kirurgi. Især er oddsene for infektion på operationsstedet hos patienter, der gennemgår en laparotomi, 14 gange højere end hos patienter, der gennemgår MIS. Mellem 75 % og 90 % af de uselekterede patienter vil være kandidater til den laparoskopiske, robot- eller vaginale tilgang. Laparotomi bør kun anvendes til patienter med tegn på fremskreden sygdom eller til den sjældne patient med en kontraindikation for laparoskopi.

Ud over at reducere perioperativ morbiditet og fremskynde helbredelsen kan MIS reducere komplikationer som følge af stråling for patienter med højrisikosygdom. Selv om dette ikke er blevet endeligt påvist, er adhæsioner langt mindre almindelige efter MIS. Dette kan reducere risikoen for, at tyndtarmsløjferne bliver fikseret i bækkenet og får stråleskader.

Som gennemgået ovenfor vil de fleste patienter ikke have metastatisk involvering af lymfeknuder, og lymfadenectomi er forbundet med øgede omkostninger og morbiditet. Derfor er udeladelse af lymfadenectomi hos patienter med lav risiko en stadig mere favoriseret strategi og har vist sig at reducere perioperativ morbiditet og udvikling af LEL. Patienter, der gennemgår lymfadenektomi, vil sandsynligvis have gavn af konsultation med en lymfødemspecialist for at kunne genkende tegn og symptomer på LEL. Tidlig diagnose og behandling kan bidrage til at reducere langtidsfølger og invaliditet.

Prognose og resultat

Type I

De fleste patienter med endometriecancer har en fremragende prognose i kraft af, at 70 % vil have sygdom begrænset til uterus corpus.

Patienter med endometriecancer med lav risiko, som defineret ved grad 1 eller 2, mindre end 50 % myometrial invasion og en primær tumordiameter på 2 cm har en 5-års sygdomsspecifik overlevelsesrate på 99 %. Denne gruppe udgør ca. en tredjedel af alle patienter med endometriecancer. Den sygdomsspecifikke overlevelsesrate for patienter i stadium IA, som ikke opfylder lavrisikokriterierne, er ca. 97 %.

Patienter med sygdom i stadium I, men med myometrial invasion på mere end 50 % (stadium IB) har en risiko på 25-30 % for hæmatogent recidiv. Der er tegn på, at denne risiko kan reduceres med cytotoksisk behandling som gennemgået ovenfor.

Stadie II-patienter (cervikal involvering) har en recidivrate på ca. 16 %, men har også en tendens til at have større, højgrads tumorer.

Stadie IIIA er en heterogen kohorte. Myometrial invasion i fuld tykkelse med serosal involvering har en meget høj recidivfrekvens, op til 100 % i nogle serier. I modsætning hertil recidiverer sygdommen hos 20-25 % af patienterne med adnexal involvering.

Patienter med positive lymfeknuder har ca. 50 % risiko for recidiv og har klart gavn af adjuverende strålebehandling og kemoterapi. Risikoen for recidiv er lidt højere for patienter med positive paraaortiske knuder.

Patienter med EC i stadie IV har en 5-års overlevelsesrate på mindre end 20 %. Selv om cytotoksisk kemoterapi er effektiv, er responsraten ikke varig, og patienterne bør opfordres til at tilmelde sig kliniske forsøg.

Som beskrevet ovenfor er prognosen vanskelig at afgrænse på grundlag af stadium alene for patienter med endometriecancer i stadium II-IV. Andre prognostiske faktorer, herunder grad, myometrial invasion, tumorstørrelse og sygdomsbyrde, vil påvirke risikoen for recidiv.

Type II

Generelt er resultaterne mindre gunstige for patienter med serøs histologi.

Den samlede 5-års overlevelse er 85 % for patienter i stadium I, selv om myometrial invasion er en vigtig prognostisk faktor. Overlevelsesraten er 90 % for patienter i stadium IA og 60 % for patienter med mere end 50 % myometrial invasion. 5-års overlevelsesraten for uterin serøs cancer i stadium IIIC og IV er henholdsvis 40-50 % og mindre end 10 %.

Endometrie- eller livmoderhalskræft?

En patient kan præsentere sig med et adenokarcinom af uklar oprindelse. Hvis der er tydelig involvering af cervix, er der ofte tale om en primær cervikal cancer, og der kan foretages en konisation for at hjælpe med at styre den kirurgiske behandling. Hvis der er tvivl om oprindelsen efter konisation, bør der foretages en radikal hysterektomi i fravær af parametrisk involvering for at reducere muligheden for gennemskæringssygdom. HPV-test på tumoren kan også være nyttig til at afgrænse dens oprindelse.

Min patient er ikke en kirurgisk kandidat

Alternative behandlingstilgange omfatter anbringelse af en progesteronholdig spiral, oral progestativ behandling eller primær strålebehandling. Hos morbidt overvægtige patienter kan medicinsk behandling være særlig nyttig, hvis patienten overvejer bariatrisk kirurgi. Dette vil tilbyde en nødløsning, indtil patienten går videre med bariatrisk kirurgi, hvorefter der kan udføres en kombineret procedure, eller også kan operationen udskydes, indtil patienten har opnået et betydeligt vægttab, hvilket reducerer risikoen for komplikationer.

En progesteronholdig spiral er at foretrække, da der er foreløbige beviser for overlegen effektivitet i forhold til oral behandling. Det er afgørende at udføre gentagen endometriebiopsi inden for 3 måneder for at dokumentere regression. Hvis dette ikke kan opnås, vil det være nødvendigt at fortsætte med enten kirurgi eller strålebehandling. Strålebehandling synes at være en levedygtig mulighed, men i praksis kan det være yderst vanskeligt at placere en brachyterapianordning hos patienter med et BMI på over 50 eller 60, og disse patienter skal muligvis undergå anæstesi, selv for at modtage stråling, hvilket reducerer fordelene herved.

Må æggestokkene bevares hos unge patienter? Er østrogenerstatning kontraindiceret?

Omkring 25 % af patienterne med endometriecancer er præmenopausale på diagnosetidspunktet. Spørgsmålet om ooforektomi på tidspunktet for hysterektomi er en vigtig overvejelse i betragtning af stigende beviser for overrisiko for død af alle årsager hos patienter, der gennemgår ooforektomi før 45-års alderen i mangel af østrogenerstatning. Hvis adnexae er groft normale i udseende, og patienten ikke har tegn på arvelig ovariecancer, er bevarelse af ovarierne en mulighed, da risikoen for okkulte metastaser i dette tilfælde er mindre end 1 %. For den patient, der gennemgår ooforektomi, anses østrogenerstatning generelt for sikker for patienter med lavgrads sygdom i tidligt stadie.

Følgende overvågning og terapibehandling af recidiv

Omkring halvdelen af patienter med recidiverende endometriecancer klager over symptomer, oftest blødning og/eller bækkensmerter; 75 % til 80 % af recidiverne opdages i første omgang ved fysisk undersøgelse. Derfor er anamnese og fysisk undersøgelse de mest effektive og omkostningseffektive metoder til opfølgning. Patienterne bør undersøges hver 3. til 4. måned (hver 6. måned, hvis de opfylder lavrisikokriterierne) i de første 2 år og derefter hver 6. måned. Rutinemæssig brug af billeddannelse eller vaginal cytologi bør undgås i mangel af symptomer eller mistænkelige fund.

Næsten halvdelen af alle asymptomatiske recidiver opdages ved røntgenundersøgelse af brystet, og dette kan udføres hver 12. måned, hvis det ønskes. Serum CA125 kan også udtages, selv om dette synes mest nyttigt hos patienter med forhøjede værdier eller kendt ekstrauterin sygdom på diagnosetidspunktet.

Behandlingen af recidiv er afhængig af recidivstedet

Omkring 50 % af recidiverne er af lokal eller regional karakter. Isolerede vaginale recidiv behandles med en kombination af ekstern strålebestråling og vaginal brachyterapi, med en reclamationsrate på op til 80 % afhængigt af patientens karakteristika. Større centrale recidiv kan behandles med bækkenekstraktion med en overlevelsesrate på 30-50 %. Derimod er udvidelse til bækkensidevæggen forbundet med dårligere resultater, idet overlevelsen varierer fra 0 % til 23 % ved strålebehandling alene. Hvis recidiv i bækkensidevæggen er isoleret, kan patienterne være kandidater til behandling med radikal kirurgisk resektion og intraoperativ strålebehandling. Der er rapporteret overlevelsesrater på op til 75 % ved anvendelse af denne fremgangsmåde, når der opnås fuldstændig resektion.

Patienter med endometriecancer i fremskredent stadie eller patienter med type II-histologi udvikler ofte peritoneale eller fjerne recidiv. Sekundær cytoreduktion er en mulighed hos den raske patient med et langt sygdomsfrit interval, men oftest behandles disse patienter med kombinationskemoterapi. Mulighederne omfatter doxorubicin og cisplatin; cyclophosphamid, doxorubicin og cisplatin; paclitaxel og cisplatin med eller uden doxorubicin; og carboplatin og paclitaxel. Selv om responsraten varierer fra 38 % til 76 %, er medianoverlevelsen ca. 12 måneder.

De fleste patienter med tilbagevendende sygdom har højgrads-tumorer. Nogle kan dog udvikle lavgradsrecidiv i peritoneal- eller pleurarummet, som kan behandles med hormonbehandling i tilfælde af, at de udtrykker hormonreceptorer. Responsraten i en uselekteret gruppe af patienter med recidiv var mindre end 15 %, men så høj som 70 % i tumorer, der udtrykker østrogen- og progesteronreceptorer. Der er rapporteret om lange sygdomsfrie intervaller.

De følgende referencer giver en oversigt over de patologiske og genomiske karakteristika ved endometriecancer:

Lax, SF. “Molekylære genetiske veje i forskellige typer af endometriekarcinom: fra en fænotypisk til en molekylært baseret klassifikation”. Virchows Arch. vol. 444. 2004. pp. 213-23.

Kandoth, C, Schultz, N. “Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma”. Nature. vol. 497. 2013. pp. 67-73.

Lancaster, JM, Powell, CB, Kauff, ND. “Society of Gynecologic Oncologists Education Committee statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositioner”. Gynecol Oncol. vol. 107. 2007. pp. 159-62. (SGO Education Committee statement on genetic testing for hereditary endometrial cancer er en nyttig reference til direkte triage af patienter til en genetiker med henblik på rådgivning.)

Nout, RA, Smit, VT, Putter, H. “Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2): an open-label, non-inferiority, randomized trial”. Lancet. vol. 375. 2010. pp. 816-23.

Dowdy, SC, Borah, BJ, Bakkum-Gamez, JN. “Prospektiv vurdering af overlevelse, morbiditet og omkostninger i forbindelse med lymfadenectomi ved lavrisiko-endometriecancer”. Gynecol Oncol;. vol. 127. pp. 5-10.

Barlin, JN, Khoury-Collado, F, Kim, CH. “The importance of applying a sentinel lymph node mapping algorithm in endometrial cancer staging: beyond removal of blue nodes”. Gynecol Oncol. vol. 125. pp. 531-5.

Ballester, M, Dubernard, G, Lécuru, F. “Detection rate and diagnostic accuracy of sentinel-node biopsy in early stage endometrial cancer: a prospective multicentre study (SENTI-ENDO)”. Lancet Oncol. vol. 12. pp. 469-76.

Walker, JL, Piedmonte, MR, Spirtos, NM. “Laparoscopy compared with laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer”: Gynecologic Oncology Group Study LAP2″. J Clin Oncol. vol. 27. 2009. pp. 5331-6.

Dowdy, SC, Borah, BJ, Bakkum-Gamez, JN. “Faktorer, der forudsiger postoperativ morbiditet og omkostninger hos patienter med endometriecancer”. Obstet Gynecol. vol. 120. 2012. pp. 1419-27.

Nout, RA, van de Poll-Franse, LV, Lybeert, ML. “Long-term outcome and quality of life of life of patients with endometrial carcinoma treated with or without pelvic radiotherapy in the post operative radiation therapy in endometrial carcinoma 1 (PORTEC-1) trial”. J Clin Oncol. vol. 29. 2011. pp. 1692-700.

“GOG 122 påviste fordelene ved kemoterapi sammenlignet med hel abdominal bestråling til patienter med fremskreden endometriecancer”.

Randall, ME, Filiaci, VL, Muss, H. “Randomiseret fase III-forsøg med helabdominal bestråling versus doxorubicin og cisplatin kemoterapi ved fremskreden endometriecarcinom: en undersøgelse fra Gynecologic Oncology Group”. J Clin Oncol. vol. 24. 2006. pp. 36-44.