Radiofrekvensablation versus antiarytmisk medicin til behandling af ventrikulære for tidlige slag fra den højre ventrikulære udstrømningskanal

Indledning

Ventrikulære for tidlige slag (VPB’er) er den mest almindelige arytmi i klinisk praksis. Myokardiet i højre ventrikulære udstrømningsvej (RVOT) er ofte kilden til VPB’er eller idiopatisk ventrikulær takykardi.1-3 Patienter med hyppige RVOT VPB’er har ofte ingen strukturel hjertesygdom og har et godartet udfald. Hvis de er symptomatiske eller forbundet med venstre ventrikel (LV) dysfunktion, kan VPB’erne behandles konservativt med antiarytmiske lægemidler (AAD’er)4,5; lægemiddelbehandling kan imidlertid disponere for recidiv og er forbundet med risici, herunder proarytmi. Kateterablation er blevet rapporteret som værende effektiv til undertrykkelse af VPB’er6-10 og til at forbedre hjertefunktionen hos patienter med stor VPB-belastning.8-10 Kun få rapporter har imidlertid sammenlignet virkningerne af AAD’er og radiofrekvenskateterablation (RFCA). Denne randomiserede prospektive undersøgelse var designet til at sammenligne virkningen af radiofrekvent (RF) kateterablation versus AAD’er til undertrykkelse af hyppige VPB’er fra RVOT.

Klinisk perspektiv på p 243

Metoder

Studiepopulation

Fra maj 2004 til december 2012 blev i alt 513 konsekutive patienter, der blev henvist til Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University til behandling af RVOT VPB’er, screenet med henblik på optagelse i studiet. Patienterne gennemgik gennemgang af anamnese, fysisk undersøgelse, konventionel 12-leder elektrokardiografi (EKG), 24-timers 12-leder Holter-monitor, belastningstest, transthorakal ekkokardiografi, røntgenbillede af brystet samt elektrolyt-, skjoldbruskkirtel-, lever- og nyrefunktionstest, før de blev indskrevet. Der blev også foretaget MRT hos patienter med mistanke om arytmogen højrekventrikulær kardiomyopati (ARVC). Inklusionskriterierne var (1) hyppige symptomatiske VPB’er fra RVOT dokumenteret ved 12-lead EKG for at have inferior akse og venstre bundle-branch block (LBBB) QRS morfologi og (2) >6000 VPB’er pr. 24 timer på Holter overvågning. Eksklusionskriterierne omfattede (1) tilstedeværelsen af ikke-RVOT-oprindelse for VPB’er angivet ved en S-bølge i afledning I, R-bølgedurationsindeks i V1 og V2≥0,5 og R/S-bølgeamplitudeindeks i V1 og V2≥0.311; (2) tidligere AAD-behandling; (3) tegn på strukturel hjertesygdom; (4) hyperthyroidisme eller elektrolytforstyrrelser; (5) lægemiddelforgiftning; (6) diabetes mellitus; (7) blodtryk>165/100 mm Hg; (8) betydelig nedsat nyrefunktion; (9) QT-interval>450 ms i fravær af bundle-branch-blok; og (10) betydelig atrioventrikulær ledningssygdom og venstre eller højre bundle-branch-blok. Af alle screenede patienter var 330 patienter berettigede til at deltage i undersøgelsen og gav skriftligt informeret samtykke til deltagelse. Figur 1 viser skematisk et flowdiagram over deltagerne i undersøgelsen. Den etiske komité på det andet tilknyttede hospital på Chongqing Medical University godkendte undersøgelsesprotokollen.

Studieprotokol

Der blev anvendt en computergenereret liste med tilfældige numre til randomisering. Efter den medicinske vurdering og diagnose af idiopatiske VPB’er fra RVOT blev patienterne tilfældigt tildelt 1:1 til ablations- eller AAD-gruppen på baggrund af de computergenererede tilfældige numre. Allokeringsafsløring blev sikret ved at sikre, at allokeringen blev opnået ved computeroutput, efter at patienterne havde givet deres samtykke. AAD’er blev administreret til 165 patienter, og de øvrige 165 patienter gennemgik RFCA. Crossovers var kun tilladt efter 1 års opfølgning eller efter indtræden af det kliniske endepunkt. AAD’erne omfattede metoprolol og propafenon og blev givet på en åben måde. Valget af metoprolol eller propafenon blev ikke randomiseret. Hvis patienten havde en højere VPB-belastning i dagtimerne, blev metoprolol anvendt. I modsat fald blev propafenon valgt. Der blev anbefalet indledende doser på 12,5 mg bid for metoprolol og 100 mg bid for propafenon. Doseringerne af AAD’er blev titreret op til maksimum på grundlag af klinisk respons og forekomst af bivirkninger. Doserne blev reduceret eller afbrudt, hvis der opstod uacceptable bivirkninger.

Echokardiografi

Alle patienter gennemgik ekkokardiografi for at vurdere LV-ejektionsfraktion (LVEF) og dimension. Ekkokardiogrammerne blev digitaliseret og analyseret off-line af en ekspertanalytiker, som var blindet for patientens status. LVEF blev beregnet ved hjælp af Simpson biplane-metoden.12

Radiofrekvenskateterablation

I tilstedeværelsen af kliniske VPB’er blev der udført aktiveringskortlægning ved hjælp af et 4-mm spids ablationskateter. Der blev udført pace-mapping i tillæg til aktiveringskortlægning for at identificere VPB-fokus under sinusrytme. Hos patienter uden spontane VPB’er blev der udført programmeret ventrikelstimulering fra højre ventrikel (RV) apex og RVOT ved 2 drevcykluslængder med op til 3 ekstra stimuli og inkrementel burst-stimulering ved en cykluslængde på op til 250 ms. Hos 3 patienter blev der anvendt et 3-dimensionelt elektroanatomisk kortlægningssystem til aktiveringskortlægning (CartoXP, Biosense Inc, Diamond Bar, CA). Radiofrekvensenergi blev leveret med et 4 mm spids irrigeret ablationskateter (Biosense Inc.) i temperaturstyret tilstand med en måltemperatur på 45 °C ved en effekt på 30 W. Hvis VPB’erne blev ophævet inden for 20 sekunder, blev energitilførslen fortsat i 60 til 90 sekunder efterfulgt af en anden 60 sekunders anvendelse. Hvis VPB’erne stadig var til stede efter 25-30 sekunder, blev energitilførslen afbrudt, og kortlægningen blev fortsat for at finde et optimalt målsted. Når det optimale målsted var identificeret, blev det dokumenteret på to ortogonale fluoroskopiske billeder. Efter ablation blev der anvendt programmeret ventrikelstimulering og burst pacing på og uden isoproterenolinfusion for at bekræfte RFCA’s effektivitet hos alle patienterne. Akut succes blev defineret som fravær af VPB’er med lignende morfologi i løbet af en 30-minutters observationsperiode.

Follow-up

Alle patienter blev fulgt i ambulatoriet inden for 2 uger og derefter med månedlige intervaller, hvor der blev foretaget fysisk undersøgelse og 12-lead EKG. Rutinemæssig 12-lead Holter-monitorering blev udført ved den 1., 3., 6. og 12. måned, og der blev foretaget ekkokardiografi ved den 3. og 6. måned. Når patienterne rapporterede symptomer på hjertebanken, svimmelhed eller synkope under opfølgningen, blev de rådgivet til straks at kontakte deres læge med henblik på evaluering af vitale tegn, 12-leder EKG og 12-leder 24-timers Holter-monitorering. MRI blev også anbefalet, hvis der blev konstateret forværring af LVEF eller LV-dimensionen i løbet af opfølgningsperioden. Der blev givet en 14-dages blanking-periode til opjustering af medicinering, før begivenhederne blev inkluderet som kliniske endepunkter. De patienter, der blev tildelt RFCA-gruppen, var AAD-fri efter vellykkede ablative procedurer.

Studiets endepunkt

Det primære endepunkt var tilbagefald af RVOT VPBs med en hastighed på ≥300 slag pr. dag dokumenteret ved 24 timers Holter-monitorering. De sekundære variabler af interesse, herunder antallet af VPB’er, byrden af VPB’er (antallet af VPB’er/samlet antal QRS-komplekser×100%) og LVEF på hvert opfølgningstidspunkt blev indsamlet.

Statistisk analyse

Alle analyser blev udført ved hjælp af intention-to-treat-princippet. Kontinuerlige variabler blev præsenteret som gennemsnit ± SD eller median (IQR: 25. percentil, 75. percentil) afhængigt af normalfordelingens normalitet og kategoriske værdier som frekvens (%). Kaplan-Meier-metoden blev anvendt til at estimere tidsafhængig frihed fra VPB-recidiv blandt undersøgelsesgrupperne. Forskelle i VPB-recidiv blev vurderet ved hjælp af log-rank-testen. Cox proportional hazard-modellen blev anvendt til at undersøge sammenhængen mellem behandlingsgrupper og VPB-recidiv, de kliniske karakteristika, herunder alder, køn, VPB-belastning, varighed af VPB-symptomer, body mass index (BMI), LVEF, systolisk blodtryk og venstre atrialdiameter (LAD), blev inkluderet i modellen for at korrigere den potentielle ubalance mellem de 2 grupper. VPB-byrden blev analyseret ved hjælp af en Poisson-model med generaliserede estimerende ligninger (GEE) med VPB-tallene som udfaldsvariabel, hjerteslagstallene som offset og besøgstidspunktet og behandlingstildelingen som prædiktorvariable. En lineær GEE-model blev anvendt til at analysere forskellene i LVEF under opfølgningsbesøget. Interaktionstermen mellem prædiktorvariablerne blev undersøgt i begge GEE-modeller. Cox proportional hazards-regressionsanalyse blev anvendt til at identificere uafhængige prædikatorer for VPB-recidivfrihed hos patienter, der var tildelt RFCA-gruppen. Envejs ANOVA blev anvendt til at teste forskellene i de gennemsnitlige målfokusaktiveringstider i QRS-morfologiske undergrupper af patienter, der modtog RFCA-behandling. Vi brugte også en lineær GEE-model til at analysere sammenhængen mellem LVEF og VPB-byrde med LVEF som resultat og randomiseringsgruppe og VPB-byrde som prædiktorer. En 2-sidet P<0,05 blev anset for at indikere statistisk signifikans. Statistisk analyse blev udført ved hjælp af STATA version 10.0 (STATA Corp, TX).

Resultater

Den grundlæggende karakteristik af patienterne er opsummeret i tabel 1. Af 165 patienter, der blev tildelt AAD’er, fik 50 patienter metoprolol, og 115 patienter fik propafenon. Efter blankingperioden var de gennemsnitlige doser af metoprolol og propafenon henholdsvis 48,16±3,18 mg og 518,34±51,56 mg pr. dag. Ved undersøgelsens afslutning var de gennemsnitlige doser henholdsvis 46,8±3,78 mg pr. dag for metoprolol og 557,6±54,74 mg pr. dag for propafenon.

Primære endepunkt

Af 5 patienter, der gik tabt til opfølgning, var 1 i RFCA-gruppen, og 4 patienter var i AAD-gruppen. Det primære endepunkt blev nået hos 32 patienter, der blev tildelt RFCA, og hos 146 patienter, der blev tildelt AADs-behandling. Som vist i figur 2 viste Kaplan-Meier-overlevelsesanalysen en signifikant reduktion i VPB-recidiv i RFCA-gruppen sammenlignet med AADs-behandling (P<0,001, log-rank-test). 1-års recidivraten beregnet med KM-estimatet er 19,4 % (95 % konfidensintervaller , 13,9-26,5) i RFCA-gruppen og 88,6 % (95 % CI, 82,5-92,8) i AADs, henholdsvis. Sammenlignet med AADs-gruppen er den relative risikoreduktion for VPB-recidiv 78,1 % i RFCA-gruppen. Cox proportional hazards modelanalyse viste, at kateterablation var forbundet med nedsat VPB-recidiv, både i modeller med (hazards ratio , 0,088; 95% CI ; P<0.001) og uden (HR , 0,094; 95% CI ; P<0,001) med justering for alder, køn, VPB-belastning, varighed af VPB-symptomer, BMI, LVEF, systolisk blodtryk og LAD.

Sekundære endepunkter

De sekundære endepunkter, herunder byrden af VPB’er og LVEF ved hvert opfølgningsbesøg for begge grupper, er opsummeret i tabel 2. I en Poisson GEE-regressionsmodel var RFCA-gruppen forbundet med et større fald i byrden af VPB’er (incidensrate ratio 0,105; 95 % CI ; P<0,001) i løbet af opfølgningsperioden (Tabel 2; Figur 3). Resultaterne fra den lineære GEE-model tydede på, at LVEF havde en tendens til at stige efter behandlingen i begge grupper (koefficient, 0,584; 95 % CI ; P<0,001), og denne effekt var ikke forbundet med gruppetildelingen (koefficient, 0,880; 95 % CI ; P=0,138). I en lineær GEE-model var VPB-belastningen negativt associeret med LVEF (koefficient, -0,192; 95 % CI ; P<0,001).

Effekt af VPB-morfologi på det primære endepunkt i ablationsgruppen

Alle patienter opfyldte EKG-inklusionskriterierne og manglede eksklusionskriterier, som angivet i afsnittet Metoder. Der var 58 patienter med QS-morfologi, 56 med rsr′/rsR′ og 51 patienter med qR/R/Rs i afledning I. Den gennemsnitlige proceduretid var 82±35 minutter, og den gennemsnitlige fluoroskopitid var 13,5±9,8 minutter. Den anatomiske fordeling af vellykkede ablationsmål for de 3 forskellige QRS-morfologier i afledning I er opsummeret i tabel I i Data Supplement. Den gennemsnitlige målfokusaktiveringstid i forhold til overfladens QRS-debut var mere præsystolisk i QS-undergruppen sammenlignet med den i rsr′/rsR′- og qR/R/Rs-subgrupperne (44±5 ms versus 36±5 ms versus 34±4 ms; P<0,001). Det primære endepunkt blev nået hos 3 patienter (5,2 %) tildelt QS-subgruppen, 14 (24,1 %) tildelt rsr′/rsR′-subgruppen og 15 patienter (25,8 %) tildelt qR/R/Rs-subgruppen. Som vist i figur 4 viste Kaplan-Meier-overlevelsesanalysen en signifikant reduktion af VPB-recidiv i QS-morfologiundergruppen (P=0,005, log-rank-test) sammenlignet med de 2 andre undergrupper. I en Cox proportional hazards regressionsmodel var QS-morfologi i lead I den eneste signifikante uafhængige prædiktor for fri VPB-recidiv (HR, 0,154; 95% CI ; P=0,004; Tabel II i Data Supplement).

Komplikationer

I RFCA-gruppen krævede 1 patient kardioversion ud fra kortkoblet udløst ektopi induceret ventrikelfibrillering (VF) under ablation i RVOT-septummet. En arteriovenøs fistel og 2 hæmatomkomplikationer opstod efter proceduren. Alle patienter med komplikationer kom sig uden restsymptomer inden udskrivelsen.

I AAD-gruppen blev der fundet lægemiddelrelaterede bivirkninger hos 17 patienter. Tre patienter i metoprolol-undergruppen og 4 patienter i propafenon-undergruppen udviklede symptomatisk sinusbradykardi med hjertefrekvens<50 slag pr. minut, og 1 patient i metoprolol-undergruppen og 2 patienter i propafenon-undergruppen udviklede symptomatisk hypotension med blodtryk<90/60 mm Hg. Andre bivirkninger omfattede 2 patienter med let træthed og 1 med en kold ekstremitet (med intakt perfusion) i metoprolol-subgruppen og 3 patienter med tilbagevendende hovedpine og 1 med ødem i nedre ekstremiteter i propafenon-subgruppen.

Diskussion

Hovedresultater

Dette er den første prospektive undersøgelse, hvor der er foretaget en head-to-head sammenligning af den kliniske effekt mellem RF-ablation og AAD’er hos patienter med hyppige VPB’er fra RVOT. Resultaterne af denne undersøgelse viste, at effektiviteten af radiofrekvenskateterablation var overlegen i forhold til antiarytmiske lægemidler til forebyggelse af VPB-recidiv. RFCA havde en bedre effekt på faldet i VPB-byrden. Effektiviteten af ablation hos patienter med QS-morfologi i afledning I var højere end hos patienter med rsr′/rsR′ og qR/R/Rs-morfologi.

VPB og LV-dysfunktion

Sammenhængen mellem hyppige ventrikulære arytmier og LV-dysfunktion er blevet påvist i tidligere rapporter.9,10 Bogun et al.8 bekræftede i en stor patientpopulation, at hyppige VPB’er kan være forbundet med LV-forstørrelse og systolisk dysfunktion. Denne undersøgelse viste, at LVEF var omvendt forbundet med VPB-belastningen. En årsagssammenhæng mellem hyppig ventrikulær ektopi og nedsat EF blev først antydet, da Duffee et al13 påviste en forbedring af LV-funktionen i forbindelse med undertrykkelse af ventrikulær ektopi ved hjælp af AADS-behandling. Desuden viste flere undersøgelser, at forstørrede LV-dimensioner faldt efter vellykket ablation af hyppig overvejende RV ektopi.9,10,14,15 Yarlagadda et al9 viste, at hyppig ektopi med oprindelse i RVOT kan forårsage en reversibel form for kardiomyopati. I overensstemmelse med tidligere undersøgelser fandt vi, at LVEF havde en tendens til at stige efter behandlingen i begge grupper. I denne undersøgelse havde 35,8 % af vores patienter en VPB-belastning>20 % ved baseline, belastningen af VPB’er faldt efter behandlingen i begge grupper; dette kan være årsagen til LVEF-stigningen under opfølgningen. Vores resultater bekræfter, at behandling er berettiget hos patienter med VPB-belastning>25% og LV-dysfunktion, og understøtter kraftigt den opfattelse, at hyppige VPB’er resulterer i en reversibel form for kardiomyopati. Den potentielle mekanisme, hvormed hyppige VPB’er resulterer i LV-dysfunktion, er uklar. Mekanismen kan involvere ventrikulær dyssynkroni eller øget iltforbrug, der kan tilskrives LV-diastolisk dysfunktion og mitralregurgitation, som tidligere påvist af andre forskere16 .-18

QRS-morfologi af VPB’er i Lead I og RF-ablationsresultater

Vores data viser, at 87,9 % af QS, 80,3 % af rsr′/rsR′ og 88,2 % af qR/R/Rs-morfologien VPB’er har oprindelse i henholdsvis RV-septum, anterior/posterior væg og RV-fri væg. Desuden er QRS-morfologien i afledning I stærkt forbundet med resultatet efter ablation. Derfor kan QRS-morfologien i afledning I anvendes som et redskab til at forudsige ablationsresultatet. I denne undersøgelse påviste vi, at patienter med QS-morfologi af VPB’er i lead I havde et bedre RFCA-resultat end patienter med rsr′/rsR′ og qR/R/Rs PVC-morfologi. Krittayaphong et al16 viste, at monofasisk R-bølge i afledning I var den eneste EKG-prædiktor for mislykket RF-ablation. Vi formoder, at ablationsresultatet hos patienter med VPB’er med oprindelse i RVOT’s frie væg er relateret til strukturelle abnormiteter eller kildens nærhed til vaskulære strukturer, som begrænser RFCA-levering og effektivitet. Selv om der ikke er noget direkte bevis for at dokumentere strukturelle abnormiteter hos patienter med VPB’er fra RVOT, har flere undersøgelser vist, at strukturelle abnormiteter, såsom lokaliseret vægudbulning, vægudtynding, fedtinfiltration og fibrose, kan påvises ved MRI findes i RVOT, ikke kun hos patienter med ARVC19,20 , men også hos patienter med RVOT-takykardi21 .

Antiarytmiske lægemidler og idiopatiske VPB’er

De fleste monomorfe ventrikulære ektopiske aktiviteter er sandsynligvis benigne, især hos patienter uden tydelige strukturelle lidelser. Behandling er ofte unødvendig. Når den ektopiske aktivitet er symptomatisk, kan symptomerne behandles ved at dæmpe patientens ængstelse med beroligelse. Hvis dette ikke lykkes, kan frekvensen af de ektopiske slag reduceres ved at give AAD’er.5 Ifølge retningslinjerne fra American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology (ACC/AHA/ESC)5 er AAD’er i klasse III ikke optimale som førstevalg til behandling af symptomatisk ventrikulær takykardi, der stammer fra RV, hos patienter med strukturelt normale hjerter. I øjeblikket er sotalol og amiodaron de eneste AAD’er i klasse III, der kan vælges i Kina. I betragtning af de potentielle bivirkninger, der er forbundet med langtidsbrug af klasse III AAD’er, valgte vi ikke at bruge disse lægemidler i undersøgelsen.

Vi vedtog strenge kriterier for bedømmelsen af succes i RFCA-gruppen. For at være konsekvente anvendte vi de samme kriterier for det primære endepunkt i både RFCA- og AAD-grupperne. På grund af disse strenge kriterier opfyldte nogle patienter (lige stor andel i begge grupper) det primære resultat på trods af subjektiv forbedring af symptomerne. I denne undersøgelse var tilbagefaldet af VPB’er højere end ved RFCA, selv om både metoprolol og propafenon delvist lindrer symptomerne og reducerer byrden af VPB’er, højere end ved RFCA. Derfor synes AAD’er i klasse I og II i bedste fald at være svagt effektive til undertrykkelse af RVOT VPB’er i RVOT. Desuden bør man ikke overse bivirkningerne ved langvarig brug af AAD’er. Selv om der ikke blev dokumenteret nogen lægemiddelrelateret proarytmisk effekt i denne gruppe af patienter, blev de potentielle farer bemærket i andre undersøgelser.22,23

VPB’er og dødelige arytmier

Patienternes prognose i forbindelse med VPB’er fra RVOT er fremragende i fravær af strukturel hjertesygdom. Der kan imidlertid forekomme letale arytmier såsom spontan VF og polymorfe ventrikulære takykardi ved kortkoblede VPB’er.24 Der blev ikke observeret nogen letale arytmier i denne patientgruppe; fænomenet er imidlertid blevet bemærket af andre undersøgere.25,26 I denne situation har RFCA vist sig at være effektiv til at eliminere VPB’er og reducere forekomsten af yderligere VF-recidiv. Hvis der konstateres kortkoblede VPB eller VPB-udløste letale arytmier, kan RFCA være det bedste valg.

Studiebegrænsninger

Flere begrænsninger kan have haft indflydelse på vores resultater. For det første, selv om der blev udført periodisk 12-lead EKG og 24-timers Holter i opfølgningsperioden, kan episoder af asymptomatiske VPB’er eller mere alvorlige arytmier være blevet overset hos nogle patienter. Derudover kan undersøgelsens stikprøvestørrelse og opfølgningsvarighed have været utilstrækkelige til at karakterisere incidensen fuldt ud af dødelige arytmier blandt undersøgelsesgrupperne. For det andet blev der ikke anvendt andre mere potente AAD’er, om end med større bivirkninger, i denne undersøgelse. For det tredje kan en 1-årig opfølgningsperiode være utilstrækkelig til at bedømme langtidseffekten af begge behandlingsmodaliteter.

Konklusioner

Resultaterne af denne undersøgelse tyder på, at effektiviteten af kateterablation er overlegen i forhold til antiarytmiske lægemidler til forebyggelse af VPB-recidiv hos patienter med VPB’er, der stammer fra RVOT. QS-morfologi i lead I var forbundet med bedre resultat efter ablation.

Anerkendelser

Vi takker Dr. G. Huang, Department of Cardiology, Second People’s Hospital of Chengdu, X.Y. Yang, sygeplejerske, og F.R. Zhang for deres værdifulde bidrag.

Fodnoter