Overfølsomhed
Klasse I (umiddelbar) overfølsomhedsreaktioner, herunder udslæt, pruritus, urticaria, angioødem og rapporter om anafylaksi, er modtaget i perioden efter markedsføringen. Tilfælde af anafylaksi og angioødem, der involverer larynx, glottis, læber og øjenlåg, er blevet rapporteret hos patienter efter indtagelse af de første eller efterfølgende doser af Trileptal. Hvis en patient udvikler disse reaktioner efter behandling med Trileptal, skal lægemidlet afbrydes og en alternativ behandling påbegyndes.
Patienter, der har udvist overfølsomhedsreaktioner over for carbamazepin, skal informeres om, at ca. 25-30 % af disse patienter kan få overfølsomhedsreaktioner (f.eks. alvorlige hudreaktioner) med Trileptal (se afsnit 4.8).
Overfølsomhedsreaktioner, herunder multiorganoverfølsomhedsreaktioner, kan også forekomme hos patienter uden en historie af overfølsomhed over for carbamazepin. Sådanne reaktioner kan påvirke huden, leveren, blod- og lymfesystemet eller andre organer, enten enkeltvis eller sammen i forbindelse med en systemisk reaktion (se afsnit 4.8). Hvis der generelt forekommer tegn og symptomer, der tyder på overfølsomhedsreaktioner, skal Trileptal straks trækkes tilbage.
Dermatologiske virkninger
Seriøse dermatologiske reaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og erythema multiforme, er meget sjældent blevet rapporteret i forbindelse med brug af Trileptal. Patienter med alvorlige dermatologiske reaktioner kan kræve hospitalsindlæggelse, da disse tilstande kan være livstruende og meget sjældent være dødelige. Trileptal-associerede tilfælde er forekommet hos både børn og voksne. Mediantiden til debut var 19 dage. Der blev rapporteret flere isolerede tilfælde af tilbagefald af den alvorlige hudreaktion ved fornyet indgift af Trileptal. Patienter, der udvikler en hudreaktion med Trileptal, skal straks vurderes, og Trileptal skal straks trækkes tilbage, medmindre udslættet tydeligvis ikke er lægemiddelrelateret. I tilfælde af behandlingsophør bør det overvejes at erstatte Trileptal med anden antiepileptisk lægemiddelbehandling for at undgå abstinensanfald. Trileptal bør ikke genstartes hos patienter, der har afbrudt behandlingen på grund af en overfølsomhedsreaktion (se afsnit 4.3).
HLA-B*1502 allel – i Han-kinesiske, thailandske og andre asiatiske populationer
HLA-B*1502 hos personer af Han-kinesisk og thailandsk oprindelse har vist sig at være stærkt forbundet med risikoen for at udvikle de alvorlige kutane reaktioner kendt som Stevens-Johnsons syndrom (SJS)/toksisk epidermal nekrolyse (TEN) ved behandling med carbamazepin. Den kemiske struktur af oxcarbazepin ligner den kemiske struktur af carbamazepin, og det er muligt, at patienter, der er positive for HLA-B*1502, også kan være i risiko for SJS/TEN efter behandling med oxcarbazepin. Der er nogle data, der tyder på, at en sådan sammenhæng eksisterer for oxcarbazepin. Prævalensen af HLA-B*1502-bærere er ca. 10 % i Han-kinesiske og thailandske befolkninger. Når det er muligt, bør disse personer screenes for denne allel, før de påbegynder behandling med carbamazepin eller et kemisk beslægtet aktivt stof. Hvis patienter af disse oprindelser testes positive for HLA-B*1502-allelen, kan brugen af oxcarbazepin overvejes, hvis fordelene skønnes at overstige risiciene.
På grund af prævalensen af denne allel i andre asiatiske befolkninger (f.eks. over 15 % i Filippinerne og Malaysia) kan det overvejes at teste genetisk udsatte befolkningsgrupper for tilstedeværelse af HLA-B*1502.
Forekomsten af HLA-B*1502-allelen er ubetydelig i f.eks. befolkningsgrupper af europæisk afstamning, afrikanske og latinamerikanske befolkningsgrupper, som der er taget prøver af, og i japanere og koreanere (< 1 %).
Allelfrekvenser henviser til den procentdel af kromosomerne i befolkningen, der bærer en given allel. Da en person bærer to kopier af hvert kromosom, men selv én kopi af HLA-B*1502-allelen kan være nok til at øge risikoen for SJS, er procentdelen af patienter, der kan være i risiko, næsten dobbelt så stor som allelfrekvensen.
HLA-A*3101 allel – europæiske afstamning og japanske befolkninger
Der er nogle data, der tyder på, at HLA-A*3101 er forbundet med en øget risiko for carbamazepininducerede kutane bivirkninger, herunder SJS, TEN, lægemiddeludslæt med eosinofili (DRESS) eller mindre alvorlig akut generaliseret exanthematøs pustulose (AGEP) og makulopapuløst udslæt hos personer af europæisk afstamning og japanere.
Frekvensen af HLA-A*3101-allelen varierer meget mellem etniske befolkningsgrupper. HLA-A*3101-allelen har en prævalens på 2 til 5 % i europæiske befolkninger og ca. 10 % i den japanske befolkning.
Anstedeværelsen af HLA-A*3101-allelen kan øge risikoen for carbamazepininducerede kutanreaktioner (for det meste mindre alvorlige) fra 5,0 % i den generelle befolkning til 26,0 % blandt personer af europæisk afstamning, mens fraværet af allelen kan reducere risikoen fra 5,0 % til 3,8 %.
HLA-A*3101-allel – Andre afstamninger
Frekvensen af denne allel skønnes at være mindre end 5 % i størstedelen af australske, asiatiske, afrikanske og nordamerikanske befolkninger med nogle undtagelser inden for 5 til 12 %. Hyppigheden på over 15 % er blevet anslået hos nogle etniske grupper i Sydamerika (Argentina og Brasilien), Nordamerika (US Navajo og Sioux og Mexico Sonora Seri) og Sydindien (Tamil Nadu) og mellem 10 % og 15 % hos andre indfødte etniske grupper i disse samme regioner.
Allelfrekvenser henviser til den procentdel af kromosomerne i befolkningen, der bærer en given allel. Da en person bærer to kopier af hvert kromosom, men selv én kopi af HLA-A*3101-allelen kan være nok til at øge risikoen for SJS, er procentdelen af patienter, der kan være i risiko, næsten dobbelt så stor som allelfrekvensen.
Der er ikke tilstrækkelige data, der understøtter en anbefaling om HLA-A*3101-screening, før behandling med carbamazepin eller kemisk relaterede forbindelser påbegyndes.
Hvis patienter af europæisk afstamning eller japansk oprindelse vides at være positive for HLA-A*3101-allelen, kan brugen af carbamazepin eller kemisk relaterede forbindelser overvejes, hvis fordelene skønnes at overstige risiciene.
Begrænsning af genetisk screening
Genetiske screeningsresultater må aldrig erstatte passende klinisk årvågenhed og patientbehandling. Mange asiatiske patienter, der er positive for HLA-B*1502 og behandles med Trileptal, vil ikke udvikle SJS/TEN, og patienter, der er negative for HLA-B*1502 uanset etnicitet, kan stadig udvikle SJS/TEN. Det samme gælder for HLA-A*3101 med hensyn til risiko for SJS, TEN, DRESS, AGEP eller makulopapulært udslæt. Udviklingen af disse alvorlige kutane bivirkninger og den dermed forbundne morbiditet som følge af andre mulige faktorer såsom AED-dosis, compliance, ledsagende medicinering, co-morbiditeter og niveauet af dermatologisk overvågning er ikke blevet undersøgt.
Informationer til sundhedspersoner
Hvis der udføres test for tilstedeværelsen af HLA-B*1502-allelen, anbefales højopløsende “HLA-B*1502-genotyping”. Testen er positiv, hvis der påvises enten et eller to HLA-B*1502-alleler, og negativ, hvis der ikke påvises nogen HLA-B*1502-alleler. Tilsvarende anbefales “HLA-A*3101-genotypebestemmelse” med høj opløsning, hvis der testes for tilstedeværelsen af HLA-A*3101-allelen. Testen er positiv, hvis der påvises enten en eller to HLA-A*3101-alleler, og negativ, hvis der ikke påvises nogen HLA-A*3101-alleler.
Risiko for forværring af anfald
Risiko for forværring af anfald er blevet rapporteret med Trileptal. Risikoen for forværring af krampeanfald ses især hos børn, men kan også forekomme hos voksne. I tilfælde af anfaldsforværring skal Trileptal seponeres.
Hyponatriæmi
Serumnatriumniveauer under 125 mmol/l, sædvanligvis asymptomatiske og ikke krævende justering af behandlingen, er blevet observeret hos op til 2,7 % af Trileptal-behandlede patienter. Erfaringer fra kliniske forsøg viser, at serumnatriumniveauerne vendte tilbage mod det normale, når Trileptal-dosis blev reduceret, seponeret eller patienten blev behandlet konservativt (f.eks. begrænset væskeindtag). Hos patienter med allerede eksisterende nyresygdomme, der er forbundet med lave natriumniveauer (f.eks. uhensigtsmæssig ADH-sekretion som syndrom) eller hos patienter, der samtidig behandles med natriumnedsættende lægemidler (f.eks. diuretika, desmopressin) samt NSAID’er (f.eks. indometacin), skal serumnatriumniveauet måles før behandlingsstart. Derefter skal serumnatriumniveauet måles efter ca. to uger og derefter med månedlige intervaller i de første tre måneder under behandlingen eller efter klinisk behov. Disse risikofaktorer kan især gælde for ældre patienter. For patienter i Trileptal-behandling, når de starter på natriumsænkende lægemidler, bør samme fremgangsmåde for natriumkontrol følges. Generelt kan måling af serumnatrium overvejes, hvis der opstår kliniske symptomer, der tyder på hyponatriæmi under Trileptal-behandling (se afsnit 4.8). Andre patienter kan få vurderet serumnatriumniveauet som en del af deres rutinemæssige laboratorieundersøgelser.
Alle patienter med hjerteinsufficiens og sekundær hjertesvigt bør have regelmæssige vægtmålinger for at bestemme forekomsten af væskeretention. I tilfælde af væskeretention eller forværring af hjertestilstanden bør serumnatriumniveauerne kontrolleres. Hvis der observeres hyponatriæmi, er vandrestriktion en vigtig modforanstaltning. Da oxcarbazepin meget sjældent kan føre til forringelse af den kardiale ledningsevne, bør patienter med allerede eksisterende ledningsforstyrrelser (f.eks. atrioventrikulær blokade, arytmi) følges nøje.
Hypothyroidisme
Hypothyroidisme er en bivirkning (med “ukendt” hyppighed, se pkt. 4.8) ved oxcarbazepin. I betragtning af skjoldbruskkirtelhormonernes betydning for børns udvikling efter fødslen anbefales overvågning af skjoldbruskkirtelfunktionen i den pædiatriske aldersgruppe under behandling med Trileptal.
Hepatisk funktion
Der er rapporteret meget sjældne tilfælde af hepatitis, som i de fleste tilfælde er gået gunstigt tilbage. Når der er mistanke om en hepatisk hændelse, bør leverfunktionen vurderes, og ophør af Trileptal bør overvejes. Forsigtighed bør udvises ved behandling af patienter med svært nedsat leverfunktion (se afsnit 4.2 og 5.2).
Nyrefunktion
På patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance mindre end 30 ml/min) bør der udvises forsigtighed under behandling med Trileptal, især med hensyn til startdosis og optitrering af dosis. Plasmaniveauovervågning af MHD kan overvejes (se afsnit 4.2 og 5.2).
Hæmatologiske virkninger
Svært sjældne rapporter om agranulocytose, aplastisk anæmi og pancytopeni er set hos patienter behandlet med Trileptal i løbet af erfaringerne efter markedsføringen (se afsnit 4.8).
Afbrydelse af lægemidlet bør overvejes, hvis der udvikles tegn på betydelig knoglemarvsdepression.
Suicidal adfærd
Suicidale ideer og adfærd er blevet rapporteret hos patienter, der behandles med antiepileptika på flere indikationer. En metaanalyse af randomiserede placebokontrollerede forsøg med antiepileptika har også vist en lille øget risiko for selvmordsideer og selvmordsadfærd. Mekanismen for denne risiko er ikke kendt, og de tilgængelige data udelukker ikke muligheden for en øget risiko for oxcarbazepin.
Der bør derfor overvåges patienter for tegn på selvmordstanker og selvmordsadfærd, og passende behandling bør overvejes. Patienter (og pårørende til patienter) bør rådes til at søge læge, hvis der opstår tegn på selvmordstanker eller selvmordsadfærd.
Hormonelle præventionsmidler
Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør advares om, at samtidig brug af Trileptal med hormonelle præventionsmidler kan gøre denne type præventionsmidler ineffektive (se afsnit 4.5). Yderligere ikke-hormonelle former for prævention anbefales ved brug af Trileptal.
Alkohol
Forsigtighed bør udvises, hvis alkohol indtages i kombination med Trileptal-behandling, på grund af en mulig additiv sedativ virkning.
Udtrapning
Som med alle antiepileptiske lægemidler bør Trileptal trækkes gradvist tilbage for at minimere potentialet for øget anfaldsfrekvens.
Overvågning af plasmaniveauer
Selv om korrelationerne mellem dosering og plasmaniveauer af oxcarbazepin og mellem plasmaniveauer og klinisk effekt eller tolerabilitet er ret spinkle, kan overvågning af plasmaniveauerne være nyttig i følgende situationer for at udelukke manglende overholdelse eller i situationer, hvor der kan forventes en ændring i MHD-clearance, herunder:
– ændringer i nyrefunktionen (se Nyreinsufficiens i afsnit 4.2).
– graviditet (se afsnit 4.6 og 5).
– samtidig brug af leverenzym-inducerende lægemidler (se afsnit 4.5).
– samtidig brug af leverenzym-inducerende lægemidler (se afsnit 4.5).