Abschätzung des Risikos eines Kupferüberschusses in menschlichen Populationen

ABSTRACT

Die Risikobewertung für Nährstoffe geht von einer einzigen Population mit einer normalen Verteilung der Indizes für Bedarf und Überschuss aus. Toxische Werte sind definitionsgemäß Zufuhren oberhalb des oberen Wertes; bei Kupfer basiert der Überschuss jedoch auf dem seltenen Auftreten klinischer Erkrankungen, wie z. B. ungeklärter Leberzirrhose, da uns nichtinvasive, empfindliche Biomarker für die Speicherung oder frühe Schäden durch Überschuss fehlen. Wir untersuchen die Grenzen dieses Ansatzes für Kupfer angesichts der sehr geringen Prävalenz klinischer und subklinischer Erkrankungen und schlagen vor, das Bevölkerungsrisiko für einen Kupferüberschuss auf der Grundlage der hepatischen Kupferbelastung als potenziell quantifizierbarem Maß zu bestimmen. Die künftige Herausforderung besteht darin, Biomarker zu entwickeln, die das Bevölkerungsrisiko für erhöhte hepatische Kupferspeicher und damit die Möglichkeit einer Erkrankung in einer Bevölkerung vorhersagen.

EINFÜHRUNG

Die traditionelle Risikobewertung von Nährstoffdefiziten und -überschüssen geht von einer einzigen Bevölkerung aus, deren Bedarf einer Normalverteilung folgt; auf dieser Grundlage werden ein mittlerer Bedarf und eine empfohlene Zufuhr zur Deckung eines festen (97,5) Prozentsatzes der Gruppe festgelegt. Ein Höchstwert definiert das obere Ende des Bereichs, der als sicher gilt. Toxische Werte sind per Definition Zufuhrmengen, die über dem oberen Wert liegen. Wir untersuchen die Grenzen der Anwendung dieses Ansatzes auf Kupfer angesichts bekannter und potenziell anfälliger Populationen und schlagen eine potenzielle Methode zur Quantifizierung des Bevölkerungsrisikos durch Kupferüberschüsse auf der Grundlage verfügbarer Daten vor.

Der Nachweis der ernährungsbedingten Bedeutung von Kupfer für den Menschen erfolgt auf der Grundlage des Vorhandenseins von Kupfer im Körper, des Nachweises nachteiliger Auswirkungen, wenn es aus der Ernährung entfernt wird, und schließlich der positiven Wirkung seiner Wiederherstellung. Der Gesamtkupfergehalt im Körper eines Erwachsenen beträgt ≈80 mg (Spanne: 50-120 mg), wobei die höchsten Konzentrationen in Leber und Gehirn zu finden sind (5,1 bzw. 6,3 μg/g Nassgewicht; 1, 2). Leberkupfer stellt die Hauptspeicherform dar, während der hohe Gehalt in den Basalganglien des Gehirns durch die Rolle von Kupfer im Neurotransmitter-Stoffwechsel erklärt wird. Bei Patienten, die intravenös ernährt werden, ohne dass ihnen Mineralien zugeführt werden, kommt es innerhalb weniger Wochen nach dem Kupferentzug zu Anämie und Neutropenie, die durch die Zufuhr von Kupfer behoben werden können (2). Der Kupferbedarf und seine Grundlagen sowie die Möglichkeit eines Mangels oder Überschusses werden in anderen Artikeln dieser Beilage dargestellt.

Der Mensch kann sich an eine übermäßige Kupferzufuhr über die Nahrung, das Wasser oder Nahrungsergänzungsmittel anpassen, indem er den absorbierten Anteil mit zunehmender Exposition verringert (3, 4). Einige Metalle und andere Nahrungsbestandteile beeinträchtigen die Kupferaufnahme, während Eiweiß und Histidin die Aufnahme verbessern. Wie im Abschnitt dieser Beilage über den intestinalen Kupferstoffwechsel dargelegt, ist der Darm nicht nur für die regulierte Kupferaufnahme verantwortlich, sondern dient auch als Speicherort und verhindert so, dass überschüssiges Kupfer in das Pfortaderblut gelangt. Unter normalen Bedingungen erfolgt der Transfer von Kupfer zur Leber über die Pfortader in Komplexen mit Proteinen. Das Kupfer im Enterozyten ist hauptsächlich an Metallothionein gebunden. Wird die Speicherkapazität von Metallothionein aus irgendeinem Grund überschritten, wird Metallothionein denaturiert und verliert damit seine Fähigkeit, Kupfer zu binden, was zum Zelltod führt. Dies ist ein weiterer potenzieller Schutzmechanismus im Darm, der eine erste Verteidigungslinie gegen einen Kupferüberschuss darstellt (4, 5).

Die Aufnahme von Kupfer aus dem Pfortaderkreislauf erfolgt in den gefensterten Kapillaren; somit sind Hepatozyten und Kupferzellen dem Kupfer ausgesetzt. Sobald Kupfer über spezifische Transporter (CTR1, ATP7A) in den Hepatozyten gelangt, wird es von spezifischen Chaperonen aufgenommen, die den endgültigen Bestimmungsort des Metalls in Form von funktionellen Proteinen definieren, von denen Cytochrom c-Oxidase, Superoxiddismutase und Ceruloplasmin die wichtigsten sind. Überschüssiges Kupfer wird an Metallothionein gebunden, während das für die Ferroxidase-Aktivität notwendige Kupfer mit dem entsprechenden Apo-Ceruloplasmin in den Golgi transferiert wird, um über den systemischen Kreislauf in andere Organe exportiert zu werden. Kupfer wird also aus der Leber in den systemischen Kreislauf ausgeschieden, und zwar überwiegend gebunden an Ceruloplasmin oder an kleine Peptide gebunden. Die zelluläre Aufnahme in einigen Geweben wird durch spezifische Ceruloplasmin-Zelloberflächenrezeptoren vermittelt. Bei einem Kupferüberschuss in den Hepatozyten transloziert ATP7B vom Golgi zu einem vesikulären Transportsystem, das für den Transport verantwortlich ist, und wird in die Gallenkanäle ausgeschieden. Kupfer kann auch an Glutathion gebunden in die Canaliculi ausgeschieden oder in Lysosomen an Metallothionein oder an lysosomale Proteine gebunden gespeichert werden (6, 7). Die genaue Verteilung des Kupfers auf diese alternativen Transportsysteme ist nicht bekannt, aber offenbar wird der lysosomale Ausscheidungsweg nur in Gegenwart von überschüssigem Leberkupfer aktiviert. Die biliäre Ausscheidung ist die wichtigste Form der Kupferausscheidung beim Menschen und der entscheidende präventive Faktor als Reaktion auf eine hohe Exposition (7, 8). Das Funktionieren dieses Systems erfordert nicht nur das Vorhandensein der entsprechenden kupferverwandten Proteine und des aus dem Golgi stammenden vesikulären Systems, sondern auch die für die Sekretion in die Canaliculi erforderlichen Strukturproteine des Zytoskeletts (7, 8). Dieses komplizierte, redundante System erklärt die Schwierigkeit, einen Kupferüberschuss in der Leber herbeizuführen. Die mathematische Modellierung der biologischen Reaktionen der regulatorischen Reaktionen der Enterozyten und des Aufnahme-, Speicher- und Ausscheidungssystems der Leber auf der Grundlage aktueller Daten legt nahe, dass die Anpassungsfähigkeit des gesunden Menschen bei einem Kupferüberschuss mindestens das Zehnfache des täglichen Kupferbedarfs beträgt (5-9). Die homöostatischen Daten sagen voraus, dass die Kupferspeicher in der Leber zunehmen werden; wenn jedoch die Ausscheidungswege intakt sind, wird die biliäre Ausscheidung bei einer Exposition bis zum 20-30fachen des mittleren Bedarfs linear ansteigen, ohne dass es Anzeichen für schädliche Wirkungen gibt.

RISIKO DES KUPFERÜBERSCHUSSES

Es ist >80 Jahre her, dass der Londoner Neurologe SAK Wilson ein familiäres Syndrom der progressiven linsenförmigen Degeneration in Verbindung mit Leberzirrhose definierte. Die Wilson-Krankheit ist heute als eine autosomal rezessive genetische Störung anerkannt, die durch einen Defekt in der biliären Kupferausscheidung gekennzeichnet ist; Kupfer sammelt sich in Leber und Gehirn an, was zu einer veränderten Struktur und Funktion dieser Organe führt (10). Bei der Klärung der klinischen, biochemischen, genetischen und histologischen Merkmale sowie der Behandlung von Patienten mit dieser Krankheit wurden erhebliche Fortschritte erzielt. Die Klonierung des Gens für die Wilson-Krankheit hat unser Verständnis der Krankheit beschleunigt; eine breite Anwendung des genetischen Screenings steht jedoch noch aus. Das Gen für die Wilson-Krankheit ist weltweit verbreitet und wurde bei den meisten Rassen nachgewiesen. Die derzeitige Prävalenzschätzung liegt bei ≈1:30 000 Lebendgeburten; die Häufigkeit des Gens schwankt zwischen 0,3 % und 0,7 %, was einer heterozygoten Trägerrate von ≈1:100 entspricht.

Weitere Beispiele für chronische Kupfertoxizität sind die indische Kinderzirrhose und die Tiroler Kinderzirrhose (11, 12); diese Fälle stehen im Zusammenhang mit einer hohen Kupferexposition durch Tiermilch, die in Behältern aus Kupfer oder Kupferlegierungen gelagert oder erhitzt wurde. Die mit der Zirrhose in Verbindung gebrachte Aufnahme beträgt in der Regel das 50- bis 100-fache dessen, was ein gestillter Säugling erhält; eine genetische Anfälligkeit kann zur Erklärung des individuellen Risikos beitragen. Kupfer kann in Synergie mit Umweltgiften wirken. Bei diesen ungewöhnlichen Vorkommnissen handelt es sich entweder um eine extrem hohe Kupferexposition (11, 12) oder um unkonventionelle Ernährungspraktiken, wie die Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln ohne ärztliche Genehmigung. Die kupferassoziierte kindliche Zirrhose ist eine extrem seltene Erkrankung; für die idiopathische Kupfertoxikose liegt die geschätzte Inzidenz auf der Grundlage prospektiver Daten aus Deutschland bei 1:500 000 bis 1:1 000 000 (13). Die Daten zur indischen Kinderzirrhose aus Indien zeigen einen dramatischen Rückgang dieser Erkrankung, der darauf zurückzuführen ist, dass Kupfergefäße zur Lagerung und Erwärmung von Milch vermieden werden. Neuere Beobachtungen aus dem Bezirk Pune, die auf Krankenhauseinweisungen beruhen, zeigen einen starken Rückgang der Prävalenz; seit 1974 wurde kein Fall mehr diagnostiziert (11). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die indische Kinderzirrhose/idiopathische Kupfertoxikose eine Krankheit unbekannter Ätiologie ist. Die wahrscheinlichste Erklärung für diesen Zustand scheint eine Kombination aus einem genetisch bedingten Defekt im Kupferstoffwechsel und einer hohen Kupferaufnahme zu sein. Der relative Beitrag der einzelnen Faktoren muss noch ermittelt werden; das Risikomanagement umfasst in diesem Fall praktische Ratschläge und die Verbreitung bestehender Leitlinien.

Die Langzeittoxizität von Kupfer bei mäßig hoher Exposition ist weniger untersucht worden. Eine Studie, die in 7 Städten in Massachusetts mit insgesamt 64 124 Expositionsjahren von Kindern unter 6 Jahren durchgeführt wurde, wobei die Kupferkonzentrationen im Trinkwasser zwischen 8,4 und 8,8 mg/L lagen, ergab keine höhere Prävalenz von Todesfällen aufgrund von Lebererkrankungen (14) als in Städten mit niedrigem Kupfergehalt im Trinkwasser. Eine systematische Bewertung des Zusammenhangs zwischen Lebererkrankungen im Kindesalter und dem Kupfergehalt des Trinkwassers im Vereinigten Königreich ergab keinen Zusammenhang zwischen diesen Variablen (15). Die Bandbreite der zulässigen Aufnahme zur Vermeidung von Kupfermangel und -toxizität sollte auf dem Schutz gesunder Bevölkerungsgruppen beruhen und sollte nicht dazu dienen, den Bedarf zu decken oder eine Überdosierung bei Personen mit besonderer Anfälligkeit zu verhindern. Krankheitszustände oder genetische Veränderungen im Kupferstoffwechsel, die eine besondere Anfälligkeit für einen Überschuss oder ein Defizit bedingen, verdienen die Aufmerksamkeit der Gesundheitsbehörden auf der Grundlage der Relevanz dieser Zustände innerhalb eines bestimmten ökologischen Umfelds. Die oberen und unteren Grenzwerte für den Bereich der akzeptablen oralen Aufnahme werden anhand eines bevölkerungsbasierten Modells zur Bewertung der mit einem Mangel oder Überschuss verbundenen Gesundheitsrisiken festgelegt. Der untere Grenzwert sollte ausreichen, um den Bedarf der meisten Personen in der Bevölkerung zu decken. Ebenso sollte der obere Grenzwert die meisten Menschen vor dem Risiko einer Toxizität schützen. Dieses homöostatische Risikobewertungsmodell, das auf essentielle Elemente anwendbar ist, wurde vom Internationalen Programm für Chemikaliensicherheit der Weltgesundheitsorganisation als Grundlage für die Risikobewertung von essentiellen Elementen vorgeschlagen (16).

Kupferexposition im Übermaß

Die Exposition der Bevölkerung gegenüber Kupfer erfolgt hauptsächlich über das Trinkwasser und hängt von mehreren Faktoren ab: der Wasserzusammensetzung, der Dauer des stagnierenden Kontakts zwischen Wasser und Rohr, dem Alter des Rohrs, den Installationsverfahren für Kupferrohre, der Verwendung von Kupferrohren in Wasserverteilungsnetzen und den Trinkgewohnheiten der Bevölkerung. Die Kupferkonzentration nach dem Transport und der Verteilung von Wasser in einem Kupferrohr hängt von der chemischen Zusammensetzung des Wassers ab, vor allem von seinem pH-Wert und seiner Alkalinität. Andere Zusammensetzungsvariablen wie der gelöste anorganische Kohlenstoff, organische Stoffe und andere Verbindungen spielen ebenfalls eine Rolle bei der Freisetzung von Kupfernebenprodukten (17, 18). Abbildung 1 zeigt die kumulative Verteilung der Kupferexposition durch Lebensmittel und Wasser (gestrichelte Linien) im Verhältnis zu den Bevölkerungsverteilungen des physiologischen Bedarfs oder der toxischen Mengen, die durch die glockenförmigen Kurven dargestellt werden.

Das Risiko eines Kupferüberschusses bei scheinbar gesunden Menschen kann unter relativ seltenen Expositionsbedingungen vermutet werden. Dazu gehören die folgenden. 1) Bevölkerungsgruppen, die einer hohen Kupferzufuhr ausgesetzt sind, d. h. Personen, die Wasser mit einem Kupfergehalt von >5 mg Cu/L konsumieren, oder Personen in der Allgemeinbevölkerung mit einer hohen Kupferzufuhr durch Lebensmittel oder Nahrungsergänzungsmittel mit hohem Kupfergehalt, können einem Risiko für einen Kupferüberschuss ausgesetzt sein. Bei Erwachsenen können >90 % der Kupferaufnahme über die Nahrung erfolgen, wenn das Wasser einen geringen Kupfergehalt (<0,1 mg/L) aufweist. Ist der Kupfergehalt des Wassers höher (1-2 mg/L), kann er bis zu 50 % der Gesamtaufnahme ausmachen. Bei Säuglingen, die mit Kupfer angereicherte künstliche Säuglingsnahrung zu sich nehmen, kann der Beitrag des Wassers <10 % betragen, während bei nicht mit Kupfer angereicherter Säuglingsnahrung das Wasser >50 % der gesamten Kupferaufnahme ausmachen kann, insbesondere wenn der Kupfergehalt des Wassers 1-2 mg/L beträgt (19). Die Situation von Personen, die Kupfer als Nahrungsergänzungsmittel einnehmen, ist unterschiedlich; in der Literatur findet sich ein Fallbericht von O’Donohue et al. (20) über einen Mann, der nach der Einnahme eines Nahrungsergänzungsmittels von 30 mg/d für 2 Jahre und dann 60 mg/d für das nächste Jahr, einer geschätzten Aufnahme von 600-900 μ g – kg-1 – d-1, ein schweres Leberversagen entwickelte und eine Lebertransplantation benötigte, um zu überleben.

2) Auch Säuglinge, die mit Muttermilchpulver gefüttert werden, das Kupfer enthält, und Leitungswasser, das >2 mg/L enthält, können die Obergrenze der Weltgesundheitsorganisation von 150 μg – kg-1 – d-1 überschreiten. Eine kontrollierte Studie an einer Gruppe von 100 gesunden Säuglingen, die ein Jahr lang fast die doppelte Menge aus Wasser mit 2 mg Cu/L zu sich nahmen, ergab jedoch keine biochemischen oder klinischen Hinweise auf gesundheitliche Probleme (19). Auch in bevölkerungsbezogenen Studien in Deutschland konnte kein Zusammenhang zwischen der Kupferexposition durch Wasser mit Konzentrationen von ≈0,8 mg/L und klinischen oder labortechnischen Anzeichen von Leberanomalien nachgewiesen werden (21).

3) Schließlich können auch Bevölkerungsgruppen, die aufgrund genetischer Defekte oder Gen-Nährstoff-Wechselwirkungen eine größere Anfälligkeit für einen Kupferüberschuss haben, z. B. Personen, die heterozygot für das Wilson-Krankheitsgen sind, ein Risiko für einen Kupferüberschuss haben (siehe B in Abbildung 1). Diese Gruppe könnte bis zu 1 % der Allgemeinbevölkerung ausmachen, wenn man die Prävalenz der Wilson-Krankheit in verschiedenen geografischen Regionen berücksichtigt. Bislang ist nicht bekannt, ob diese Personen eine erhöhte Anfälligkeit für die Anhäufung von Kupfer bei Expositionen haben, die für die Allgemeinbevölkerung als unbedenklich gelten.

Langfristige Sicherheitsdaten von Normalbevölkerungen sind begrenzt, und prospektive Studien, die die Exposition über einen längeren Zeitraum kontrollieren, sind äußerst schwierig durchzuführen. Es wurden kontrollierte Studien über einen Zeitraum von 3-6 Monaten durchgeführt, in denen die Reaktionen auf eine Exposition von 8-10 mg Cu/d untersucht wurden (22, 23). Die derzeitigen Höchstwerte für Kupfer liegen bei 8-10 mg/d; dies stellt die Grenze dessen dar, was bei normalen Menschen ethisch bewertet werden kann. Daher ist es möglicherweise nicht möglich, Anzeichen einer klassischen Krankheit nachzuweisen, es sei denn, genetische Faktoren bedingen eine erhöhte Anfälligkeit. Marker zur Bewertung der frühen Auswirkungen einer übermäßigen Anhäufung von Kupfer, bevor pathologische Veränderungen auftreten, könnten eine Risikobewertung in ethisch vertretbarer Form ermöglichen. Wenn ein solcher Marker verfügbar wäre, könnte ein wirksames Risikomanagement für anfällige Personen oder Bevölkerungsgruppen durchgeführt werden. Leider wird das Problem nicht durch Expositionsmarker gelöst, sondern es werden spezifische Biomarker für die Kupferbelastung der Leber benötigt, die eine Speicherung auf einem Niveau vorhersagen, das mit einer Leberzirrhose vereinbar ist. Selbst Marker für subklinische Erkrankungen wären unzureichend, denn wenn der Entzündungsprozess, der zur Fibrose führt, erst einmal in Gang gekommen ist, könnte es für vorbeugende Maßnahmen zu spät sein.

RISIKO FÜR KUPFERÜBERLASTUNG BEGRENZEN

Zurzeit ist der einzige Marker für eine hepatische Kupferüberlastung die serielle Messung des Kupfergehalts in Leberbiopsien. Der normale Kupfergehalt der Leber liegt zwischen 15 und 55 μg/g Lebertrockenmasse. Praktisch alle unbehandelten Patienten mit Morbus Wilson haben erhöhte Leberkupferkonzentrationen, die zwischen 250 und 3000 μg/g Lebertrockenmasse liegen. Der Befund einer normalen Leberkupferkonzentration schließt die Diagnose eines unbehandelten Morbus Wilson effektiv aus. Eine erhöhte Leberkupferkonzentration allein reicht jedoch nicht aus, um die Diagnose eines Morbus Wilson zu stellen, da Konzentrationen >250 μg/g auch bei anderen chronischen Lebererkrankungen gefunden werden können, einschließlich primärer biliärer Zirrhose, primär sklerosierender Cholangitis, extrahepatischer biliärer Obstruktion oder Atresie, chronisch aktiver Hepatitis, intrahepatischer Cholestase im Kindesalter und indischer kindlicher Zirrhose. Ein alternativer Marker könnte die Konzentration und der Sättigungsgrad von Ceruloplasmin sein; leider reagiert dieser Indikator auf eine niedrige Kupferzufuhr, steigt aber nicht an, wenn ein Kupferüberschuss vorhanden ist. Die normale Serumkonzentration von Ceruloplasmin liegt bei 200 bis 400 mg/L; obwohl die Konzentrationen bei menschlichen Neugeborenen niedrig sind, steigen sie in den ersten zwei Lebensjahren allmählich an, was mit dem postnatalen Rückgang der hepatischen Kupferkonzentration zusammenfällt. Die Konzentrationen liegen bei ≈90 % aller Patienten mit Morbus Wilson unter dem Normalbereich. Schwierigkeiten können sich bei den 10 % der heterozygoten Träger des Gens für die Wilson-Krankheit ergeben, die zwar eine verringerte Serumkonzentration von Ceruloplasmin aufweisen, aber nie klinische Symptome oder Anzeichen der Krankheit entwickeln. Diese Personen, die ≈1:2000 Personen in der Allgemeinbevölkerung darstellen, können ein schwieriges diagnostisches Dilemma darstellen, wenn sie zufällig eine Hepatitis oder Zirrhose sekundär zu anderen Ätiologien entwickeln und dadurch die klinischen, biochemischen und histologischen Merkmale der Wilson-Krankheit imitieren.

Systematische Studien am Menschen deuten darauf hin, dass der Konsum von Getränken oder Trinkwasser mit einem Kupfergehalt von mehr als 5-6 mg/L bei >5 % der Exponierten zu Übelkeit, Erbrechen und Durchfall führt (24). Daher wurde der derzeitige Richtwert der Weltgesundheitsorganisation für Trinkwasser auf 2 mg/L festgelegt. Dieser Wert wurde als sicher für die chronische Exposition der Bevölkerung angesehen, da es bisher keine gegenteiligen Beweise gibt, außer für Patienten mit der Wilson-Krankheit (24). Eine Sachverständigengruppe der Nationalen Akademie der Wissenschaften der USA bat jedoch zu prüfen, ob der in den USA geltende Grenzwert von 1,3 mg Cu/L im Wasser auf 2 mg/L angehoben werden könnte, da nur die Hälfte der Experten die vorgeschlagene Änderung akzeptierte (25, 26). Die andere Hälfte war besorgt über mögliche chronische gesundheitliche Auswirkungen aufgrund der ungewissen Häufigkeit der genetischen Anfälligkeit. Sie vertraten die Auffassung, dass bis zu 1 % der Bevölkerung heterozygot für das Gen für die Wilson-Krankheit ist und möglicherweise weitere 1 % andere Anfälligkeitsgene haben könnten, so dass die langfristigen Auswirkungen dieser Expositionshöhe bei genetisch anfälligen Personen definiert werden müssen.

Selbst wenn wir den perfekten Marker für die Wilson-Krankheit mit einer 100 %igen Vorhersagekraft hätten, wäre eine große Stichprobe erforderlich, um das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein eines Risikos mit ausreichender Aussagekraft nachzuweisen, um Präventivmaßnahmen auf Bevölkerungsebene anzuordnen. Tabelle 1 zeigt das spezifische Risiko für verschiedene potenzielle klinische und subklinische Endpunkte sowie das Gesamtpopulationsrisiko für eine messbare Wirkung unter Berücksichtigung verschiedener Expositionsniveaus der Bevölkerung auf der Grundlage des in Abbildung 1 dargestellten Modells. Die Endpunkte basieren auf den bekannten Häufigkeiten von Gendefekten, die eine erhöhte Anfälligkeit bei niedrigeren Expositionsniveaus definieren. Es ist offensichtlich, dass es bei den üblichen Expositionen äußerst selten ist, klinische Anzeichen oder auch nur subklinische Anzeichen zu finden; das einzige empfindliche Maß für einen Kupferüberschuss wären daher Indizes, die die Kupferbelastung der Leber vorhersagen. Wenn beispielsweise die Prävalenz heterozygoter Personen 1 % beträgt und alle Träger eines abnormen Gens eine übermäßige Kupferakkumulation in ihrer Leber aufweisen, bräuchten wir, vorausgesetzt, wir hätten den perfekten Biomarker, >3000 Probanden, um mit einer Aussagekraft von 90 % und einer Signifikanz von 0,05 ein relatives Risiko von 2:1 für eine übermäßige Kupferakkumulation im Vergleich zum Normalwert nachzuweisen. Wäre das relative Risiko 10:1, würden wir etwas weniger Probanden benötigen (27). Wenn wir jedoch die Leberzirrhose als relevantes Ergebnis auswählen würden, bräuchten wir zwischen 100 000 und 500 000 Probanden, um ein relatives Risiko von 10:1 mit 90 % Aussagekraft und einer Signifikanz von <0,05 nachzuweisen. Diese große Zahl ist erforderlich, weil die Zirrhose immer noch recht selten wäre, vielleicht höchstens 1 von 10 000, wenn man bedenkt, dass sich der homozygote Zustand im Durchschnitt nur bei 1 von 30 000 klinisch manifestiert. Diese Zahlen wären sogar noch höher, wenn nur ein Bruchteil der Bevölkerung dem gegebenen Kupferniveau ausgesetzt ist (27).

ZUSAMMENFASSUNGEN

Die Prävalenz klinischer und subklinischer Erkrankungen im Zusammenhang mit Kupferüberschuss ist extrem niedrig; daher ist die Zahl der exponierten Personen, die zur Definition des Risikos erforderlich ist, sehr hoch (≈500.000). Das Bevölkerungsrisiko für einen Kupferüberschuss sollte auf der Grundlage der hepatischen Kupferbelastung als potenziell messbarem Ergebnis bewertet werden, da diese potenziell häufiger auftritt. Die Herausforderung besteht darin, Biomarker für einen Überschuss zu entwickeln, die das Bevölkerungsrisiko für einen hepatischen Kupfergehalt von >250 μg/g Lebertrockengewicht bei einer gegebenen Kupferexposition vorhersagen.

Die Beiträge der Autoren waren wie folgt – RU und MA überprüften das Thema, konzipierten das Problem und schrieben den Artikel gemeinsam; AM und RU definierten den Ansatz, die Annahmen und die Berechnungen, die bei der Schätzung des Bevölkerungsrisikos für einen Kupferüberschuss angewandt wurden.

Die Autoren hatten keine direkten Interessenkonflikte. Eine teilweise Unterstützung wurde von der International Copper Association gewährt.

FOOTNOTES