Endometriumkrebs – Chirurgie und Staging

Tabelle I.

Uterine Sarkome treten weitaus seltener auf (2 % bis 6 % der Uteruskarzinome) als die oben genannten histologischen Subtypen. Zu dieser Kategorie gehören bösartige gemischte Müllertumore (MMMT oder Karzinosarkome), Leiomyosarkome und endometriale Stromasarkome. Über die Risikofaktoren ist weit weniger bekannt, obwohl das relative Risiko, ein Uterussarkom zu entwickeln, nach einer Beckenbestrahlung mindestens um das Fünffache erhöht ist. Im Vergleich zu epithelialen Uteruskarzinomen sind die Ergebnisse weniger günstig, insbesondere bei hochgradigen Sarkomen.

Diagnose und Differentialdiagnose

Das häufigste Symptom des Endometriumkarzinoms (EC) ist die postmenopausale Blutung, definiert als jede Blutung, selbst leichte Schmierblutungen, die bei einer Frau auftritt, deren letzte bekannte Menstruation mindestens 12 Monate vor dem Auftreten der aktuellen Blutung lag. Obwohl bei allen Frauen mit postmenopausalen Blutungen bis zum Beweis des Gegenteils davon ausgegangen werden sollte, dass sie Endometriumkrebs haben, wird nur bei etwa 10 % der Frauen Endometriumkrebs diagnostiziert. In seltenen Fällen können Patientinnen mit einer vergrößerten Gebärmutter oder einer Beckenmasse ohne Blutungen auftreten. Zu beachten ist auch, dass 25 % der Patientinnen mit Endometriumkarzinom prämenopausal sind und etwa 5 % unter 40 Jahre alt sind. Daher sollte bei Patientinnen mit unregelmäßiger oder starker Menstruation ein Endometriumkarzinom in die Differentialdiagnose einbezogen werden. Schließlich sollten Frauen, die Östrogene ohne Gegenspieler einnehmen oder längere Zeit eine Amenorrhoe hatten (z. B. Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom), auf Endometriumkarzinom untersucht werden.

Eine gründliche Beckenuntersuchung ist der wichtigste Schritt bei der Beurteilung. Größe und Beweglichkeit des Uterus sowie das Vorhandensein einer Beteiligung der Adnexe oder der Geschlechtsorgane sollten untersucht werden. Durch die Inspektion der gynäkologischen Strukturen auf grobe Läsionen können nicht-uterine Blutungsursachen wie Vulva, Vagina oder Gebärmutterhals identifiziert werden.

Patientinnen mit einem abnormal erscheinenden Gebärmutterhals sollten sich keinem Pap-Abstrich unterziehen, sondern kolposkopisch orientierte Biopsien durchführen lassen, um ein Zervixkarzinom auszuschließen. In seltenen Fällen sind Blutungen nicht gynäkologischen Ursprungs, und Anomalien der Harnröhre, der Blase oder des Magen-Darm-Trakts werden bei genauerer Untersuchung und sorgfältiger Anamnese entdeckt. Die Patientinnen sollten auch auf eine Beckenmasse, Aszites oder supraklavikuläre oder inguinale Lymphadenopathie untersucht werden.

Frauen mit Verdacht auf Endometriumkrebs sollten sich einer Endometriumbiopsie unterziehen. Diese ist der Goldstandard für die Diagnose, lässt sich leicht in der Praxis durchführen und hat einen negativen Vorhersagewert (NPV) von 98 %. In seltenen Fällen (5 %) vertragen die Patientinnen das Verfahren nicht oder es ist aufgrund einer Zervixstenose nicht möglich. Diese Patientinnen sollten im Operationssaal mit einer Dilatations- und Kürettage-Hysteroskopie (D&C) untersucht werden, um eine Gewebediagnose zu erhalten.

Eine weitere diagnostische Option ist der Beckenultraschall, der einen NPV von 96 % hat, wenn der Endometriumstreifen 5 mm oder weniger beträgt. Der positive prädiktive Wert (PPV) liegt jedoch bei 69 %, so dass für die endgültige Diagnose eine Gewebeentnahme erforderlich ist. Der Pap-Abstrich sollte nicht als primäre Untersuchungsmethode bei einer Patientin mit Verdacht auf Endometriumkarzinom eingesetzt werden, da nur 30 bis 50 % der Patientinnen mit Endometriumkarzinom ein abnormales Ergebnis aufweisen.

Zu den präoperativen Untersuchungen sollten ein Blutbild, ein komplettes Blutbild, Kreatinin, Nüchternblutzucker, ein Elektrokardiogramm und eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs gehören. Bei Patientinnen mit der Diagnose eines niedriggradigen Endometriumkarzinoms ist keine Bildgebung erforderlich. Bei Verdacht auf eine extrauterine Erkrankung und bei Patientinnen mit einer hochgradigen oder Typ-II-Histologie kann jedoch eine CT oder MRT durchgeführt werden. Befunde, die auf eine extrauterine Erkrankung hindeuten, können sich auf die Vorgehensweise des Chirurgen bei der Operation auswirken, der einen offenen statt eines minimalinvasiven Ansatzes bevorzugt.

Bei dieser Hochrisikogruppe kann auch ein CA125-Test durchgeführt werden. Obwohl CA125 unempfindlich ist, können Erhöhungen (>35) auf das Vorhandensein einer Peritonealerkrankung hinweisen und für die Diagnose von Rezidiven in der Zukunft nützlich sein. In jüngerer Zeit wurde HE4 als empfindlicherer Marker für eine tiefe Invasion des Myometriums und für fortgeschrittene Stadien beschrieben. Allerdings sind Sensitivität und Spezifität derzeit nicht gut dokumentiert, und die Normalwerte werden noch festgelegt.

Patientinnen mit der Diagnose eines Endometriumkarzinoms sollten zur fachkundigen Beurteilung und Behandlung an einen gynäkologischen Onkologen überwiesen werden. Diese Patientinnen benötigen eine spezialisierte chirurgische Versorgung und möglicherweise eine postoperative Behandlung mit Strahlen- und/oder Chemotherapie. Mehrere Untersuchungen haben gezeigt, dass Patienten, die von einem gynäkologischen Onkologen behandelt werden, bessere Ergebnisse erzielen. Die richtige chirurgische Behandlung und das richtige Staging machen in vielen Fällen eine adjuvante Behandlung überflüssig und verringern die Morbidität. Darüber hinaus haben Patientinnen mit Endometriumkarzinom häufig mehrere Begleiterkrankungen und profitieren wahrscheinlich von der Überweisung an ein Team, das für die Behandlung komplexer Patienten ausgerüstet ist.

Die Stadieneinteilung basiert auf den chirurgischen Befunden, die im Folgenden zusammengefasst sind (FIGO 2009):

• Stadium IA – Der Tumor ist auf das Endometrium beschränkt oder dringt in weniger als die Hälfte des Myometriums ein

• Stadium IB – Der Tumor dringt in die Hälfte oder mehr des Myometriums ein

• Stadium II – Der Tumor dringt in das stromale Bindegewebe des Gebärmutterhalses ein, geht aber nicht über den Uterus hinaus

• Stadium IIIA – Der Tumor betrifft Serosa und/oder Adnexe (direkte Ausdehnung oder Metastasierung)

• Stadium IIIB – Vaginaler Befall (direkte Ausdehnung oder Metastasierung) oder parametrialer Befall

• Stadium IIIC1 – Regionale Lymphknotenmetastasen zu pelvinen Lymphknoten

• Stadium IIIC2 – Regionale Lymphknotenmetastasen zu paraaortalen Lymphknoten, mit oder ohne positive Beckenlymphknoten

• Stadium IV – Tumor dringt in die Blasen- und/oder Darmschleimhaut ein

Es ist wichtig zu erkennen, dass das Stadium nicht isoliert verwendet werden kann, um die Notwendigkeit einer postoperativen Behandlung zu bestimmen. So kann eine Patientin mit EC im Stadium I keine Behandlung, eine Chemotherapie oder eine Kombination aus Chemotherapie und Bestrahlung benötigen, je nachdem, ob weitere Risikofaktoren wie ein hoher Tumorgrad, eine tiefe myometriale Invasion oder eine Beteiligung der Lymphgefäße vorliegen. Eine peritoneale Zytologie ist für das Staging nicht mehr erforderlich und hat im Allgemeinen keinen Einfluss auf die Behandlungsempfehlungen, sollte aber dennoch durchgeführt und dokumentiert werden. Das Vorhandensein einer tiefen Myometriuminvasion wirkt sich nur auf die Subkategorisierung des Stadiums I aus, kann aber die Behandlungsempfehlungen und die Prognose für die fortgeschritteneren Stadien beeinflussen.

Genetische Tests

Frauen mit Lynch-II-Syndrom haben Keimbahnmutationen in den Genen MLH1, MSH2, MSH6, PMS1 und PMS2. Diese Mutationen werden autosomal dominant mit einer Penetranz von 80 bis 85 % vererbt. Das Lebenszeitrisiko für Endometriumkrebs liegt bei 30 bis 60 % und das Lebenszeitrisiko für Eierstockkrebs bei 10 bis 12 %. Die Amsterdam- und Bethesda-Leitlinien wurden zur Identifizierung von Patienten mit einem Risiko für das Lynch-II-Syndrom herangezogen, aber leider werden bei dieser Strategie etwa 75 % der Patienten mit diesem Syndrom übersehen. Im Gegensatz dazu werden 93 % der Patienten mit den SGO-Leitlinien von 5 % bis 10 % identifiziert (siehe unten). Patientinnen mit Verdacht auf erblichen Endometriumkrebs sollten zur Untersuchung an einen Genetiker überwiesen werden.

SGO-Leitlinien für Lynch-Syndrom-Tests

• Patientinnen mit Endometrium- oder Kolorektalkrebs, der vor dem 50. Lebensjahr diagnostiziert wurde

• Patientinnen mit einem der oben genannten Merkmale sollte eine Untersuchung der Endometriumtumorprobe auf DNA-Mismatch-Reparatur (MMR) angeboten werden. Dazu gehört die Untersuchung auf Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und/oder Mismatch-Reparatur-Proteine (MMR) durch Immunhistochemie. Jeder Patient mit einem hohen MSI-Wert oder einer abweichenden Expression eines oder mehrerer MMR-Proteine sollte an die medizinische Genetik überwiesen werden. Da ein MMR-Verlust bei 15 % der sporadischen Endometriumkarzinome auftritt, müssen für eine endgültige Diagnose des Lynch-Syndroms (LS) zusätzliche Tests (einschließlich Methylierungsanalyse und/oder Gensequenzierung) durchgeführt werden.

• Patientinnen mit Endometrium- oder Eierstockkrebs mit einem synchronen oder metachronen Kolon oder einem anderen LS-assoziierten Tumor in jedem Alter

• Patientinnen mit Endometrium- oder Kolorektalkrebs und einem Verwandten ersten Grades mit LS-assoziierten Tumor, der vor dem 50. Lebensjahr diagnostiziert wurde

• Patienten mit Kolorektal- oder Endometriumkarzinom, die in jedem Alter diagnostiziert wurden und zwei oder mehr Verwandte ersten oder zweiten Grades mit LS-assoziierten Tumoren haben, unabhängig vom Alter

Management

Welche Therapien sollten Sie sofort einleiten?

In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle erfordert die Diagnose Endometriumkarzinom keine sofortige Behandlung. Die oben beschriebenen Untersuchungen sollten jedoch unverzüglich ambulant durchgeführt werden, um eine endgültige Operation einzuleiten.

Gelegentlich stellen sich die Patientinnen mit starken Blutungen und Anämie vor, die eine Transfusion erfordern. Bei diesen Patientinnen ist eine Endometriumbiopsie in der Praxis oft nicht möglich, da sich die Pipelle lediglich mit einem Gerinnsel und nicht mit einer Endometriumprobe füllt, so dass eine D&C zur Diagnosestellung erforderlich ist. In sehr seltenen Fällen kommt es zu starken Blutungen, so dass eine sofortige Hysterektomie oder eine Notfall-Strahlentherapie bei Patientinnen, die nicht für eine Operation in Frage kommen, erforderlich sein kann.

Wie sollte die erste endgültige Therapie des Krebses aussehen?

Es besteht Einigkeit darüber, dass die Behandlung des Endometriumkarzinoms eine Hysterektomie und die Entfernung der Adnexe umfassen sollte. Darüber hinaus ist das Konzept der chirurgischen Stadieneinteilung nach wie vor umstritten, und es gibt keinen Standard für die Durchführung einer Lymphadenektomie oder, falls eine solche durchgeführt wird, für den Umfang der Lymphadenektomie. Dies ist ein wichtiges Thema, da die Identifizierung positiver Lymphknoten zur Empfehlung einer Chemotherapie und/oder Bestrahlung nach der Operation führt.

Die meisten Patienten haben jedoch negative Lymphknoten und eine Lymphadenektomie ist mit zusätzlichen Kosten und Morbidität verbunden. Obwohl zwei randomisierte Studien keinen Nutzen der Lymphadenektomie gezeigt haben, haben Mängel im Studiendesign, insbesondere die Untersuchung von Patienten mit niedrigem Risiko, die chirurgische Praxis weder verändert noch standardisiert. Die meisten gynäkologischen Onkologen in den USA führen die Lymphadenektomie bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom Typ I nach einem oder mehreren der folgenden drei Paradigmen durch:

1. Pelvine und paraaortale Lymphadenektomie bei allen Patientinnen mit Endometriumkarzinom. Die Befürworter dieser Strategie sind der Ansicht, dass es ohne eine routinemäßige Lymphadenektomie nicht möglich ist, Patientinnen mit einem Risiko für Lymphknotenmetastasen genau zu identifizieren.

2. Sentinel-Lymphknotendissektion. Mehrere Gruppen haben diesen Ansatz untersucht, obwohl die Falsch-Negativ-Rate noch in großen Studien definiert werden muss. 1 cm³ Methylenblau wird sowohl oberflächlich als auch 1 bis 2 cm tief auf 3 und 9 Uhr am Gebärmutterhals injiziert (insgesamt 4 cm³), und die Sentinel-Lymphknoten werden vor einer Hysterektomie identifiziert. Zu den Kritikpunkten gehören die Tatsache, dass in den meisten Studien der Einfachheit halber der Gebärmutterhals und nicht die Gebärmutterläsion selbst mit dem Tracer injiziert wird, die Ungewissheit über die Fähigkeit dieser Methode, paraaortale Metastasen zu erkennen, die Tatsache, dass bei 38 % bis 50 % der Patientinnen dennoch eine einseitige oder sogar vollständige Lymphadenektomie erforderlich ist, wenn der Sentinel-Knoten nicht identifiziert werden kann, und eine kleine Serie, die darauf hindeutet, dass die Falsch-Negativ-Rate bei Hochrisikopatientinnen über 35 % liegt. Je mehr Daten gesammelt werden, desto häufiger könnte dieser Ansatz angewendet werden.

3. Selektive Lymphadenektomie bei Risikopatienten. Bei diesem Ansatz werden der Primärtumordurchmesser, der Grad und die Tiefe der Myometriuminvasion herangezogen, um Patienten mit einem vernachlässigbaren Risiko für Lymphknotenmetastasen zu identifizieren, wobei die Falsch-Negativ-Rate unter 0,5 % liegt. Mit diesem Ansatz ist bei über 30 % der Patientinnen keine Lymphadenektomie erforderlich (siehe Abbildung 1 anhand einer theoretischen Gruppe von 100 Patientinnen). Wie gezeigt, wird die Notwendigkeit einer paraaortalen Lymphadenektomie ebenfalls auf der Grundlage pathologischer Faktoren wie Befall des Lymphgefäßraums, positive Beckenknoten und tiefe Myometriuminvasion bestimmt. Wird nur die tiefe Myometriuminvasion berücksichtigt, ist diese Methode mit einer Falsch-negativ-Rate von weniger als 3 % sehr aussagekräftig. Zu den Nachteilen dieser Methode gehört, dass sie auf die Schnellschnittuntersuchung durch einen Experten angewiesen ist, die in ressourcenarmen Gebieten möglicherweise nicht zuverlässig ist. Es gibt jedoch vorläufige Belege dafür, dass die Verwendung des präoperativen Grades zusammen mit dem intraoperativen Tumordurchmesser eine ebenso gute Vorhersagekraft für Lymphknotenmetastasen hat (Grad 1 oder 2 und ein Tumordurchmesser von 2 cm oder weniger erfordern keine Lymphadenektomie). Im Anschluss an eine Debatte bei der Society of Gynecologic Oncologists im Jahr 2013 wurden die anwesenden Mitglieder befragt, und etwa zwei Drittel verwendeten die selektive Lymphadenektomie zur Behandlung von Patientinnen mit Endometriumkarzinom.

Abbildung 1.

Es ist wichtig zu beachten, dass die obige Diskussion nur für Patientinnen mit EC vom Typ I gilt. Bei Patienten mit EC vom Typ II ist die Rate an Lymphknotenbefall wesentlich höher, und die oben beschriebenen pathologischen Faktoren sind nicht aussagekräftig. Aus diesem Grund wird bei diesen Patienten in der Regel sowohl eine pelvine als auch eine paraaortale Lymphadenektomie durchgeführt. Andere würden argumentieren, dass diese Patienten keine Lymphadenektomie benötigen, da sie unabhängig vom Lymphknotenstatus eine postoperative Chemotherapie benötigen, was das Fehlen einer chirurgischen Standardbehandlung bei dieser Krankheit verdeutlicht.

In Teilen Europas wird routinemäßig eine alleinige Hysterektomie zusammen mit einer postoperativen Strahlentherapie durchgeführt. In den USA wird dieser Ansatz im Allgemeinen nicht angewandt, da man davon ausgeht, dass er unnötige Kosten und Morbidität mit sich bringt. Ein direkter Vergleich zwischen einer Hysterektomie mit Lymphadenektomie und einer alleinigen Hysterektomie mit Bestrahlung wurde jedoch nicht durchgeführt.

Zusätzliche Überlegungen

Die meisten Experten sind sich einig, dass grob positive Knoten zum Zeitpunkt der Operation entfernt werden sollten, wenn sie gefunden werden.

Eine Reihe von Untersuchungen hat gezeigt, dass sich die Überlebensrate von Patientinnen im Stadium IV, die sich einer Zytoreduktion bis zur mikroskopischen Erkrankung unterziehen, verbessert, ähnlich wie bei Patientinnen mit Eierstockkrebs.

Gelegentlich kann eine Patientin mit pulmonaler, mediastinaler oder ausgedehnter peritonealer Erkrankung auftreten. Diese Patientinnen haben häufig Endometriumkrebs vom Typ II. Auch wenn es nur wenige Daten gibt, die diesen Ansatz unterstützen, ist es unsere Praxis, eine neoadjuvante Chemotherapie zu verabreichen und eine Intervallzytoreduktion durchzuführen, wenn ein Ansprechen gezeigt wird, wie es bei Patientinnen mit Eierstockkrebs beschrieben wurde.

Für Patientinnen mit niedriggradigem Krebs, die ansonsten für eine Operation ungeeignet sind, entweder aufgrund von Übergewicht, fortgeschrittenem Alter oder mehreren medizinischen Begleiterkrankungen, gibt es alternative Behandlungsansätze wie orales Progesteron oder das Einsetzen einer progesteronhaltigen Spirale. Die Patientinnen sollten sich darüber im Klaren sein, dass es sich hierbei meist um eine vorübergehende Überbrückung bis zur endgültigen Therapie handelt. Die Bestrahlung ist für diese Patientengruppe eine anerkannte Alternative zur Hysterektomie, auch wenn sie unangenehm ist. Insbesondere bei krankhaft fettleibigen Patientinnen kann eine Untersuchung in Narkose erforderlich sein, damit das Brachytherapiegerät aufgrund einer unzureichenden Beckenuntersuchung und einer veränderten Anatomie korrekt positioniert werden kann.

Patientinnen, die ihre Fruchtbarkeit erhalten möchten

Endometriumkrebs wird in 5 % der Fälle bei Frauen im gebärfähigen Alter diagnostiziert. Die konservative Behandlung ist zwar eine anerkannte Behandlungsmethode, doch sollten die Patientinnen wissen, dass diese Therapie versagen kann, dass es nachweislich Todesfälle infolge der Erkrankung gegeben hat und dass die konservative Behandlung die Hysterektomie oft nur verzögert und nicht ersetzt.

Nur Patientinnen mit Grad 1 sollten als Kandidaten für eine konservative Behandlung in Betracht gezogen werden. Es sollte eine MRT durchgeführt werden, und wenn es Anzeichen für eine Myometriuminvasion von mehr als 50 % oder für eine extrauterine Erkrankung gibt, sollte den Patientinnen zu einer Hysterektomie geraten werden. Junge Patientinnen mit Endometriumkarzinom scheinen ein höheres Risiko für ein Ovarialkarzinom zu haben, und wenn im MRT eine nichtfollikuläre Masse nachgewiesen werden kann, sollte diese unverzüglich weiter untersucht werden. Liegt keine besorgniserregende Masse vor, sollten Patientinnen, die eine sofortige Schwangerschaft wünschen, an einen Reproduktionsendokrinologen überwiesen werden, um eine Schwangerschaft zu beschleunigen, nachdem ein Ansprechen auf die Gestagenbehandlung nachgewiesen wurde (siehe unten).

Dosierung und Dauer der Behandlung variieren in der Literatur, wobei höhere Dosen theoretisch die Wirksamkeit verbessern. Es gibt jedoch keine Belege dafür, dass hohe Progesterondosen notwendig sind, und die Nebenwirkungen können die Compliance beeinträchtigen.

Wir bevorzugen das Einsetzen einer Progesteronspirale oder die Verwendung von 20 mg Medroxyprogesteronacetat täglich. Eine Dilatation und Kürettage wird dann nach 3 Monaten der Therapie durchgeführt. Wenn ein Ansprechen dokumentiert ist, sollten die Patientinnen alle 3 Monate erneut untersucht werden, bis sie schwanger werden oder sich einer Hysterektomie unterziehen. Gibt es jedoch Hinweise auf ein persistierendes Endometriumkarzinom oder eine atypische Hyperplasie, kann eine weitere dreimonatige Behandlungsrunde durchgeführt werden.

Wird orales Progesteron verwendet, kann die Dosis auf 40 mg oder mehr täglich erhöht werden. Wenn eine invasive Erkrankung oder eine atypische Hyperplasie fortbesteht, ist eine Erhaltung der Fruchtbarkeit nicht möglich und eine Hysterektomie erforderlich.

Postoperative Behandlung

Patientinnen mit Tumoren im Stadium IA Grad 1 oder 2 haben eine ausgezeichnete Prognose und benötigen keine adjuvante Therapie.

Patientinnen mit einer Erkrankung im Stadium I, aber mit einer Myometriuminvasion von mehr als 50 % (Stadium IB) haben ein 25 % bis 30 %iges Risiko eines hämatogenen Rezidivs. Es gibt Hinweise darauf, dass dieses Risiko durch eine zytotoxische Therapie gesenkt werden kann.

Bei Endometriumkarzinomen im Frühstadium und mit hohem Risiko wird in der Regel eine vaginale Brachytherapie mit 21 Gy auf 5 mm in drei Fraktionen durchgeführt. Diese Therapie ist gut verträglich und geht mit einer vaginalen Kontrollrate von 98 % bis 100 % einher. Trotz der ausgezeichneten lokalen Kontrollrate hat sich gezeigt, dass diese Modalität die Gesamtüberlebenszeit nicht verbessert. Dennoch sind Risikofaktoren, die mit höheren Raten vaginaler Rezidive assoziiert sind, wie z. B. ein hoher Tumorgrad, eine tiefe myometriale Invasion und das Vorhandensein eines Lymphgefäßbefalls, in vielen Zentren eine Indikation für die vaginale Brachytherapie.

Patientinnen mit serösem Uteruskarzinom haben ein hohes Rezidivrisiko, selbst wenn keine extrauterine Ausbreitung vorliegt. Aus diesem Grund wird den meisten Patientinnen unabhängig vom Stadium eine Behandlung mit Carboplatin und Paclitaxel empfohlen. Patientinnen mit fortgeschrittener Erkrankung werden ähnlich behandelt wie Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom.

Fortgeschrittene Erkrankung

Die Bestrahlung des Beckens mit externen Strahlen scheint sich bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom im Hochrisikostadium I nicht auf das Ergebnis auszuwirken. Patientinnen im Stadium IIIA und IIIC profitieren jedoch wahrscheinlich von einer postoperativen Bestrahlung des Beckens mit oder ohne Chemotherapie. Die Bestrahlung scheint bei Patientinnen mit metastasierenden Lymphknoten besonders wirksam zu sein. Die häufigste Behandlung für Patienten im Stadium IIIC ist die Bestrahlung des Beckens (50,4 Gy) in Kombination mit einer Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel.

Die Verabreichungsschemata variieren, wobei viele einen „Sandwich“-Ansatz mit drei Zyklen Chemotherapie vor und nach der Strahlentherapie des Beckens bevorzugen. In laufenden Studien wird die alleinige Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie und zur Chemoradiation mit anschließender Chemotherapie untersucht, um den relativen Beitrag der einzelnen Modalitäten und die damit verbundene Morbidität zu ermitteln.

Patientinnen mit Endometriumkarzinom im Stadium IV haben eine hohe Rate an lymphatischen Metastasen, aber das höchste Risiko eines Versagens in der Peritonealhöhle. Aus diesem Grund kann die Bestrahlung zwar wirksam sein, um das Wiederauftreten von Metastasen in den Lymphknotenbecken zu kontrollieren, doch ist die Chemotherapie in diesem Fall die wichtigere Behandlungsmethode. Die Patientinnen können mit Chemotherapie allein oder mit einer Kombination aus Chemotherapie und Bestrahlung behandelt werden, wie sie für Patientinnen im Stadium IIIC beschrieben wurde.

Sarkome

Endometriumstromasarkome sind per Definition niedriggradig und sprechen zu 50 % auf die Gestagentherapie an, die bevorzugte Erstlinientherapie. Da dieser Tumor hormonell anspricht, sollten die Eierstöcke bei Patientinnen, die ihre Fruchtbarkeit nicht erhalten wollen, entfernt werden.

Patientinnen mit Leiomyosarkomen im Stadium I haben ein Rezidivrisiko von 50 % und scheinen ausgezeichnete Kandidaten für eine adjuvante Therapie zu sein. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Bestrahlung des Beckens zwar die Zahl der Beckenrezidive, nicht aber die Gesamtüberlebensrate verringert, und es gibt keine Belege dafür, dass eine adjuvante Therapie die Ergebnisse verbessert, obwohl die NCCN-Richtlinien empfehlen, Patienten mit Leiomyosarkomen im Stadium I eine Bestrahlung des Beckens anzubieten. Die Teilnahme an klinischen Studien sollte unbedingt erwogen werden. Sechs bis acht Zyklen Gemzar/Docetaxel führten bei Patienten mit inoperabler oder rezidivierender Erkrankung zu einer Ansprechrate von 50 %, obwohl die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung weniger als 6 Monate betrug und 20 % bis 25 % der Patienten eine Toxizität von Grad 3 bis 4 aufweisen.

Ähnlich wie bei anderen uterinen Histologien ist der Einsatz von Beckenbestrahlung bei Karzinosarkomen im Stadium I (MMMT) mit einer Verringerung der rezidivfreien Überlebenszeit, jedoch nicht der Gesamtüberlebenszeit verbunden. Obwohl Karzinosarkome sowohl epitheliale als auch sarkomatöse Elemente aufweisen, sind die Rezidive fast immer epithelialen Ursprungs. Aus diesem Grund erhalten die meisten Patienten eine zytotoxische Chemotherapie mit entweder Ifosfamid/Cisplatin oder Carboplatin/Paclitaxel. Derzeit läuft eine Phase-III-Studie, um festzustellen, ob das weniger toxische Carboplatin/Paclitaxel-Schema ebenso wirksam ist wie Ifosfamid/Cisplatin (Ansprechrate 18-42 %).

Komplikationen

Wie oben beschrieben, ist das häufigste Symptom die Blutung. Die Blutungen sind jedoch selten so stark, dass eine Transfusion von Blutprodukten oder eine dringende Hysterektomie erforderlich ist.

Selten können Endometriumtumoren durch den Muttermund vorfallen und eine aufsteigende Infektion verursachen. Dies ist ein seltenes Ereignis, aber solche Patientinnen können sich mit Endomyometritis und Sepsis vorstellen. Diese Patientinnen sollten stationär aufgenommen und mit Breitbandantibiotika behandelt werden, und es kann eine dringende Hysterektomie erforderlich sein. In den meisten Fällen handelt es sich um ein hochgradiges Endometriumkarzinom, z. B. ein Karzinosarkom.

Aufgrund der Risikofaktoren für ein Endometriumkarzinom haben viele Patientinnen mehrere Komorbiditäten, darunter krankhafte Fettleibigkeit, hohes Alter, Diabetes und Bluthochdruck. Diese Komorbiditäten tragen zu vielen Komplikationen bei, die im Verlauf der medizinischen und chirurgischen Behandlung auftreten, und sollten von Ärzten behandelt werden, die sich mit der Betreuung von Patienten mit hohem Leidensdruck auskennen.

Komplikationen als Folge der Behandlung

Patientinnen mit Hochrisiko-Endometriumkarzinom wird häufig eine Behandlung mit Chemotherapie und/oder Bestrahlung empfohlen.

Zu den Nebenwirkungen der Behandlung mit Carboplatin und Paclitaxel gehören Knochenmarksuppression, allergische Reaktionen, periphere Neuropathie und Nierenversagen. Weitere Einzelheiten zu diesen spezifischen Wirkstoffen finden Sie im Kapitel über Eierstockkrebs.

Die sequentielle Chemotherapie mit Bestrahlung wird häufig bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom im Stadium III oder IV angewandt und ist toxisch. Bei einem Drittel der Patientinnen wird die Chemotherapie aufgrund von Toxizität nicht zu Ende geführt, und bei bis zu 88 % der Patientinnen tritt mindestens eine Toxizität vom Grad 3-4 auf. Die langfristige Nachbeobachtung von Patientinnen, die eine Ganzkörperbestrahlung des Beckens erhalten haben, hat gezeigt, dass bei Patientinnen, die entweder mit Brachytherapie oder Beckenbestrahlung behandelt wurden, im Vergleich zu Kontrollpersonen eine absolute Zunahme der Inkontinenz um 20 %, mehr Durchfall, Harndrang und Stuhlgang, was zu Einschränkungen bei den täglichen Aktivitäten führt, eine schlechtere sexuelle Funktion und ein fast doppelt so hohes Risiko für die Entwicklung eines sekundären Malignoms besteht. Eine seltene Komplikation ist die Strahlenenteritis, die zu einer Obstruktion führen kann und eine langfristige parenterale Ernährung erforderlich macht.

In einer kürzlich durchgeführten Untersuchung waren die meisten chirurgischen Komplikationen geringfügig und bestanden aus Wundinfektionen oder der Notwendigkeit einer Bluttransfusion. Bei 7 % der Patienten trat jedoch eine Komplikation des Grades 3 oder höher auf, einschließlich Sepsis, Organversagen oder einer Komplikation, die einen Eingriff unter Narkose erforderte, wie z. B. das Einsetzen eines Stents oder die Reparatur eines perforierten Darms. Die 30-Tage-Sterblichkeitsrate betrug 1 %. Ein Body-Mass-Index (BMI) von über 50 gehörte zu den Patientenmerkmalen, die mit einer chirurgischen Komplikation des Grades 3 oder höher assoziiert waren.

Das Lymphödem der unteren Extremitäten (LEL) ist eine Spätkomplikation, die sich aus einer Lymphadenektomie und Strahlentherapie ergeben kann. Neuere Daten haben gezeigt, dass mindestens 1 von 5 Patienten, die sich einer Lymphadenektomie unterziehen, bei langfristiger Beobachtung ein LEL entwickeln; diese Diagnose war mit einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität verbunden. Das LEL-Risiko ist höher, wenn eine Strahlentherapie in das Behandlungsschema einbezogen ist. Es sollte auch beachtet werden, dass Frauen mit Endometriumkarzinom ein hohes Risiko haben, eine LEL zu entwickeln, auch wenn sie sich keiner Lymphadenektomie unterziehen, und zwar aufgrund ihrer Begleiterkrankungen wie Fettleibigkeit und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Weitere hilfreiche Therapien zur Verringerung von Komplikationen

Die wichtigste Strategie zur Verringerung von Komplikationen ist der Einsatz der minimalinvasiven Chirurgie (MIS). Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass bei minimalinvasiver Chirurgie gleichwertige onkologische Ergebnisse bei geringerem Blutverlust, niedrigeren Raten perioperativer Komplikationen und kürzerem Krankenhausaufenthalt erzielt werden. Insbesondere ist die Wahrscheinlichkeit einer Infektion der Operationsstelle bei Patienten, die sich einer Laparotomie unterziehen, 14-mal höher als bei Patienten, die sich einem MIS-Verfahren unterziehen. Zwischen 75 % und 90 % der nicht ausgewählten Patienten sind Kandidaten für einen laparoskopischen, robotergestützten oder vaginalen Zugang. Die Laparotomie sollte nur bei Patienten mit Anzeichen einer fortgeschrittenen Erkrankung oder bei den seltenen Patienten mit einer Kontraindikation für die Laparoskopie angewandt werden.

Neben der Verringerung der perioperativen Morbidität und der Beschleunigung der Genesung kann die MIC bei Patienten mit Hochrisikokrankheiten auch die Komplikationen durch die Bestrahlung verringern. Obwohl dies noch nicht endgültig bewiesen ist, treten Verwachsungen nach MIS weitaus seltener auf. Dies kann das Risiko verringern, dass sich Dünndarmschlingen im Becken festsetzen und durch die Bestrahlung geschädigt werden.

Wie oben dargelegt, werden bei den meisten Patienten keine Lymphknoten metastatisch befallen sein, und die Lymphadenektomie ist mit höheren Kosten und höherer Morbidität verbunden. Daher ist der Verzicht auf eine Lymphadenektomie bei Patienten mit geringem Risiko eine zunehmend bevorzugte Strategie, die nachweislich die perioperative Morbidität und die Entwicklung von LEL reduziert. Patienten, die sich einer Lymphadenektomie unterziehen, profitieren wahrscheinlich von einer Beratung durch einen Lymphödemspezialisten, um die Anzeichen und Symptome von LEL zu erkennen. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung kann dazu beitragen, Langzeitfolgen und Behinderungen zu verringern.

Prognose und Ergebnis

Typ I

Die meisten Patientinnen mit Endometriumkarzinom haben eine ausgezeichnete Prognose, da die Erkrankung in 70 % der Fälle auf den Gebärmutterkörper beschränkt ist.

Patientinnen mit Endometriumkarzinom mit niedrigem Risiko, definiert durch Grad 1 oder 2, weniger als 50 % Myometriuminvasion und einem Primärtumordurchmesser von 2 cm haben eine krankheitsspezifische 5-Jahres-Überlebensrate von 99 %. Diese Gruppe macht etwa ein Drittel aller Patientinnen mit Endometriumkarzinom aus. Die krankheitsspezifische Überlebensrate für Patientinnen im Stadium IA, die die Kriterien für ein geringes Risiko nicht erfüllen, liegt bei etwa 97 %.

Patientinnen mit einer Erkrankung im Stadium I, aber mit einer Myometriuminvasion von mehr als 50 % (Stadium IB) haben ein 25- bis 30-prozentiges Risiko eines hämatogenen Rezidivs. Es gibt Hinweise darauf, dass dieses Risiko durch die oben beschriebene zytotoxische Therapie gesenkt werden kann.

Patientinnen im Stadium II (mit Beteiligung des Gebärmutterhalses) haben eine Rezidivrate von etwa 16 %, neigen aber auch zu größeren, hochgradigen Tumoren.

Stadium IIIA ist eine heterogene Gruppe. Bei einer Invasion des Myometriums in voller Dicke mit Serosabeteiligung ist die Rezidivrate sehr hoch und beträgt in einigen Serien bis zu 100 %. Im Gegensatz dazu tritt die Erkrankung bei 20 bis 25 % der Patientinnen mit Adnexbeteiligung erneut auf.

Patienten mit positiven Lymphknoten haben ein Rezidivrisiko von etwa 50 % und profitieren eindeutig von einer adjuvanten Strahlen- und Chemotherapie. Das Rezidivrisiko ist bei Patienten mit positiven paraaortalen Knoten etwas höher.

Patienten mit EC im Stadium IV haben eine 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 20 %. Obwohl eine zytotoxische Chemotherapie wirksam ist, sind die Ansprechraten nicht dauerhaft, und die Patientinnen sollten ermutigt werden, an klinischen Studien teilzunehmen.

Wie oben beschrieben, ist es schwierig, die Prognose für Patientinnen mit Endometriumkarzinom im Stadium II-IV allein anhand des Stadiums abzugrenzen. Andere prognostische Faktoren wie Grad, Myometriuminvasion, Tumorgröße und Krankheitslast wirken sich auf das Rezidivrisiko aus.

Typ II

Im Allgemeinen sind die Ergebnisse für Patientinnen mit seröser Histologie weniger günstig.

Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate liegt bei 85 % für Patientinnen im Stadium I, obwohl die Myometriuminvasion ein wichtiger prognostischer Faktor ist. Bei Patientinnen im Stadium IA liegt die Überlebensrate bei 90 % und bei Patientinnen mit einer Myometriuminvasion von mehr als 50 % bei 60 %. Die 5-Jahres-Überlebensrate für seröses Uteruskarzinom im Stadium IIIC und IV beträgt 40 bis 50 % bzw. weniger als 10 %.

Endometrium- oder Gebärmutterhalskrebs?

Eine Patientin kann sich mit einem Adenokarzinom unklarer Herkunft vorstellen. Wenn der Gebärmutterhals offensichtlich betroffen ist, handelt es sich häufig um ein primäres Zervixkarzinom, und es kann eine Konisation durchgeführt werden, um die chirurgische Behandlung zu steuern. Bestehen nach der Konisation Zweifel an der Herkunft des Tumors, sollte eine radikale Hysterektomie durchgeführt werden, um die Möglichkeit einer Durchbruchkrankheit zu verringern. Eine HPV-Untersuchung des Tumors kann ebenfalls hilfreich sein, um den Ursprung abzugrenzen.

Meine Patientin ist kein Kandidat für einen chirurgischen Eingriff

Alternative Behandlungsansätze umfassen das Einsetzen einer progesteronhaltigen Spirale, eine orale Gestagenbehandlung oder eine primäre Strahlentherapie. Bei krankhaft fettleibigen Patientinnen kann eine medizinische Behandlung besonders sinnvoll sein, wenn die Patientin eine bariatrische Operation in Erwägung zieht. Sie bietet eine Überbrückung, bis die Patientin sich einer bariatrischen Operation unterzieht, bei der ein kombiniertes Verfahren durchgeführt werden kann, oder die Operation kann verschoben werden, bis die Patientin einen signifikanten Gewichtsverlust erreicht hat, wodurch das Risiko von Komplikationen verringert wird.

Eine progesteronhaltige Spirale ist vorzuziehen, da es vorläufige Beweise für eine bessere Wirksamkeit im Vergleich zur oralen Therapie gibt. Es ist wichtig, innerhalb von 3 Monaten eine erneute Endometriumbiopsie durchzuführen, um die Rückbildung zu dokumentieren. Wenn dies nicht möglich ist, muss entweder eine Operation oder eine Strahlentherapie durchgeführt werden. Die Strahlentherapie scheint eine praktikable Option zu sein, aber in der Praxis kann die Platzierung eines Brachytherapiegeräts bei Patientinnen mit einem BMI von über 50 oder 60 äußerst schwierig sein, und diese Patientinnen müssen sich möglicherweise sogar einer Narkose unterziehen, um bestrahlt zu werden, was die Vorteile der Therapie schmälert.

Können die Eierstöcke bei jungen Patientinnen erhalten werden? Ist eine Östrogensubstitution kontraindiziert?

Ungefähr 25 % der Patientinnen mit Endometriumkarzinom sind zum Zeitpunkt der Diagnose prämenopausal. Die Frage der Oophorektomie zum Zeitpunkt der Hysterektomie ist eine wichtige Überlegung, da es immer mehr Belege für ein erhöhtes Sterberisiko aller Ursachen bei Patientinnen gibt, die sich vor dem Alter von 45 Jahren einer Oophorektomie unterziehen, ohne dass ein Östrogenersatz erfolgt. Wenn die Adnexe grob normal aussehen und die Patientin keinen Hinweis auf erblichen Eierstockkrebs hat, ist die Erhaltung der Eierstöcke eine Option, da in diesem Fall das Risiko für okkulte Metastasen weniger als 1 % beträgt. Bei Patientinnen, die sich einer Oophorektomie unterziehen, gilt die Östrogensubstitution im Allgemeinen als sicher für Patientinnen mit niedriggradiger Erkrankung im Frühstadium.

Nachbeobachtung und Therapiemanagement von Rezidiven

Ungefähr die Hälfte der Patientinnen mit rezidivierendem Endometriumkarzinom klagt über Symptome, am häufigsten Blutungen und/oder Beckenschmerzen; 75 % bis 80 % der Rezidive werden zunächst bei der körperlichen Untersuchung entdeckt. Daher sind die Anamnese und die körperliche Untersuchung die wirksamsten und kostengünstigsten Methoden der Nachsorge. Die Patientinnen sollten in den ersten zwei Jahren alle 3 bis 4 Monate (alle 6 Monate, wenn sie die Kriterien für ein geringes Risiko erfüllen) und danach alle 6 Monate untersucht werden. Die routinemäßige Anwendung von bildgebenden Verfahren oder vaginaler Zytologie sollte bei fehlenden Symptomen oder verdächtigen Befunden vermieden werden.

Fast die Hälfte aller asymptomatischen Rezidive wird durch eine Röntgenuntersuchung des Brustkorbs entdeckt, die auf Wunsch alle 12 Monate durchgeführt werden kann. Auch der Serum-CA125-Wert kann bestimmt werden, obwohl dies bei Patientinnen mit erhöhten Werten oder bekannter extrauteriner Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose am sinnvollsten erscheint.

Die Behandlung eines Rezidivs hängt von der Lokalisation des Rezidivs ab

Ungefähr 50 % der Rezidive sind lokaler oder regionaler Natur. Isolierte vaginale Rezidive werden mit einer Kombination aus externer Strahlenbestrahlung und vaginaler Brachytherapie behandelt, wobei die Rückgewinnungsraten je nach Patientencharakteristik bis zu 80 % betragen. Größere zentrale Rezidive können mit einer Beckenexstirpation behandelt werden, wobei die Überlebensraten zwischen 30 und 50 % liegen. Im Gegensatz dazu ist die Ausdehnung auf die Beckenseitenwand mit schlechteren Ergebnissen verbunden, die zwischen 0 % und 23 % Überlebensrate bei alleiniger Strahlentherapie liegen. Bei isolierten Becken-Seitenwand-Rezidiven können Patienten für eine Behandlung mit radikaler chirurgischer Resektion und intraoperativer Strahlentherapie in Frage kommen. Bei dieser Methode wurden Überlebensraten von bis zu 75 % berichtet, wenn eine vollständige Resektion erreicht wurde.

Patientinnen mit Endometriumkrebs im fortgeschrittenen Stadium oder mit Typ-II-Histologie entwickeln häufig peritoneale oder Fernrezidive. Eine sekundäre Zytoreduktion ist eine Option für fitte Patientinnen mit einem langen krankheitsfreien Intervall, aber in der Regel werden diese Patientinnen mit einer kombinierten Chemotherapie behandelt. Zu den Optionen gehören Doxorubicin und Cisplatin, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Cisplatin, Paclitaxel und Cisplatin mit oder ohne Doxorubicin sowie Carboplatin und Paclitaxel. Obwohl die Ansprechraten zwischen 38 % und 76 % liegen, beträgt die mediane Überlebenszeit etwa 12 Monate.

Die meisten Patienten mit rezidivierender Erkrankung haben hochgradige Tumore. Einige können jedoch niedriggradige Rezidive im Peritoneal- oder Pleuraraum entwickeln, die mit einer Hormontherapie behandelt werden können, wenn sie Hormonrezeptoren exprimieren. Die Ansprechraten in einer unselektierten Gruppe von Patienten mit Rezidiven lagen bei weniger als 15 %, bei Tumoren, die Östrogen- und Progesteronrezeptoren exprimieren, jedoch bei bis zu 70 %. Es wurde über lange krankheitsfreie Intervalle berichtet.

Die folgenden Referenzen geben einen Überblick über die pathologischen und genomischen Merkmale von Endometriumkrebs:

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