DISKUSSION
Wir haben eine signifikante Prävalenz der Unterdrückung der HPA-Achse bei Kindern festgestellt, die ICS zur Behandlung von Asthma einnahmen (9,3 %). In allen Fällen erhielten die Kinder mittlere oder niedrigere ICS-Dosen (Bereich: 200 μg/Tag bis 500 μg/Tag Fluticason oder Äquivalent). Darüber hinaus war die tägliche ICS-Dosis prädiktiv für eine Suppression der HPA-Achse, wobei eine Erhöhung der ICS-Dosis um 250 μg/Tag die Wahrscheinlichkeit einer Suppression der HPA-Achse um etwa 50 % erhöhte. Wichtig ist, dass keine anderen klinischen Faktoren in der Lage waren, die Suppression in den identifizierten Fällen im Vergleich zu Kindern mit normaler HPA-Achse vorherzusagen, und es gab keine statistisch signifikante Auswirkung des Medikamententyps oder der Dauer der Dosis. Die geschätzte Prävalenz von Asthma bei kanadischen Kindern liegt zwischen 8 % und 15 %, was darauf hindeutet, dass es sich hierbei um ein bedeutendes klinisches Problem für Ärzte handelt, die Asthma im Kindesalter behandeln (20).
Der Anstoß für diese Literaturübersicht und die anschließende Studie war die Vorstellung eines Kindes aus unserer Asthmaklinik in der Notaufnahme während einer interkurrenten Erkrankung mit signifikanter Hypoglykämie während der Einnahme einer mittleren Dosis von ICS. In den kanadischen Konsensus-Leitlinien für pädiatrisches Asthma aus dem Jahr 2004 wurden niedrig-, mittel- und hochdosierte ICS in Form von Fluorchlorkohlenwasserstoff-Beclometasondiproprionat definiert, einem Medikament, das in Kanada seit einiger Zeit nicht mehr verwendet werden darf (2). In den neueren kanadischen Konsensus-Leitlinien werden Dosiskategorien auf der Grundlage von Hydrofluoralkan (HFA)-Beclometasondipropionat (ultrafeine Partikel) definiert (4). Im Einzelnen beträgt eine mittlere Dosis für Kinder im Alter von sechs bis 11 Jahren 201 μg/Tag bis 400 μg/Tag HFA-Beclometasondiproprionat (201 μg/Tag bis 500 μg/Tag Fluticason). Eine mittlere Dosis für Kinder über 12 Jahre beträgt 251 μg/Tag bis 500 μg/Tag HFA Belcomethasondipropionat (äquivalent zu Fluticason). Internationale Leitlinien spiegeln dieses Klassifizierungssystem wider (1).
Bei der Durchsicht der Literatur wurde eine einzige veröffentlichte Studie gefunden, in der die Prävalenz der HPA-Achsen-Suppression bei Kindern, die mit ICS behandelt werden, gemessen wurde (15). Bei neun von 26 Kindern (35 %) wurde eine Suppression festgestellt, die mit dem Goldstandard-Metyrapon-Test ermittelt wurde. Anders als in der aktuellen Studie wurde nur die Verwendung von Budesonid untersucht, und es wurde kein Einfluss der aktuellen ICS-Dosis festgestellt. Auch die kumulative ICS-Dosis war nicht prädiktiv für die Suppression der HPA-Achse, erwies sich aber in Kombination mit der nasalen Steroiddosis/m2 als statistisch signifikant. Obwohl wir keinen Einfluss der gleichzeitigen Anwendung nasaler Steroide feststellen konnten, ist dies ein wichtiger Faktor bei der Betrachtung der Gesamtsteroiddosis bei Kindern mit Asthma. Darüber hinaus ermittelten wir eine etwas niedrigere Prävalenz (9,3 %) über eine Reihe von ICS-Typen, und es sind größere Studien erforderlich, um eine genauere Schätzung zu erhalten. Es ist vielleicht nicht überraschend, dass wir bei Kindern, die Budesonid einnahmen, keine Suppression feststellen konnten, da nur vier Kinder in unserer Stichprobe dieses Medikament einnahmen.
Die verfügbare Literatur über die Verwendung von basalen Nebennierenfunktionstests und dynamischen Funktionstests der HPA-Achse wurde von Zöllner (16) ausführlich besprochen. Basale Tests der Nebennierenfunktion (einschließlich Plasma-, Speichel- und Urin-Cortisol) sind nicht in der Lage, Kinder zu identifizieren, die nicht angemessen auf Stress reagieren können, können aber zum Screening verwendet werden. Von den verfügbaren dynamischen Tests für die Funktion der HPA-Achse können der Metyrapon-Test und der Insulin-Toleranztest als Goldstandard angesehen werden (16). Der Metyrapon-Test ist jedoch in den meisten Ländern nicht verfügbar, und der Insulin-Toleranztest wird aufgrund von Berichten über Todesfälle infolge des Tests nur selten eingesetzt (21). Außerdem ist der Insulintoleranztest bei Patienten mit Epilepsie und Herzerkrankungen sowie bei Kindern unter fünf Jahren kontraindiziert (22). Der ACTH-Stimulationstest ist eine gute Alternative zur Prüfung der Funktionsfähigkeit der Nebennieren. Wichtig ist, dass die herkömmliche Dosis von 250 μg als supraphysiologisch gilt (7) und zu falsch-negativen Ergebnissen führen könnte. Daher wurde der niedrig dosierte Test gewählt, der möglicherweise empfindlicher ist, um eine leichte oder sich entwickelnde HPA-Achsen-Suppression zu erkennen (23).
Nach Beginn der Studie wurde in einer kleinen Pilotstudie (n=26) der morgendliche Serum-ACTH-Test als potenzieller Screening-Test für eine HPA-Achsen-Suppression identifiziert (24). ACTH hat jedoch eine kurze Halbwertszeit, die ein strenges Testprotokoll erfordert. Die Autoren räumen ein, dass dieser Test nur in großen Zentren sinnvoll ist, die über Einrichtungen vor Ort verfügen, die mit den Probenahme- und Verarbeitungsprotokollen vertraut sind. Obwohl der morgendliche Serumkortisolspiegel nicht für Screening-Zwecke empfohlen wurde, korreliert er schwach mit der Suppression der HPA-Achse, wie sie durch den Goldstandard Metyrapon-Test festgestellt wird (r=0,33, P=0,10)(24). Der morgendliche Serumkortisoltest ist für die meisten Kliniker in Kanada ohne weiteres verfügbar. Die Spezifität des Tests ist hoch (nahezu 100 % bei einem Cutoff-Wert von 83 nmol/L), die Sensitivität ist jedoch gering (etwa 60 %), und die Ergebnisse unterliegen sowohl physiologischen als auch pathologischen Schwankungen (14, 16). Wir haben den morgendlichen Serumkortisolspiegel zur Identifizierung von Kindern mit potenzieller HPA-Achsensuppression verwendet und aus diesem Grund möglicherweise Kinder mit Suppression übersehen. Der niedrig dosierte ACTH-Stimulationstest ist ein geeigneter Folgetest zu den Screening-Tests auf Suppression. Er ist in den meisten pädiatrischen Asthmazentren in Kanada verfügbar und weist eine hohe Sensitivität für den Nachweis einer HPA-Achsen-Suppression auf (etwa 90 %) (14). Wichtig ist, dass die Spezifität dieses Tests in der Literatur variiert; sie liegt zwischen 58 % in einer neueren Studie (25) und ca. 90 % (14), und die Möglichkeit von falsch-positiven Ergebnissen kann nicht ausgeschlossen werden. Ungeachtet dessen erhöht die Messung des morgendlichen Serum-Cortisolspiegels die Vortestwahrscheinlichkeit bei den Patienten, und beide Tests zusammen stellen einen praktischen Ansatz dar.
Eine andere Studie in der Literatur befragte Kinderärzte und Endokrinologen in Großbritannien, die Fälle von Nebennierenkrisen registrierten (12). Die Autoren berichteten über eine 4,7 %ige Häufigkeit von Nebennierenkrisen, die durch dynamische Tests der HPA-Achse bestätigt wurden. Im Gegensatz zur aktuellen Studie wurden die Fälle mit hohen Dosen von ICS in Verbindung gebracht (von 500 μg/Tag bis 2000 μg/Tag Fluticason oder einer äquivalenten Dosis). Aktuelle europäische Leitlinien empfehlen ein Screening von Kindern, die ≥400 μg/Tag Fluticason oder ein Äquivalent erhalten (26). Eine neuere nordamerikanische Leitlinie empfiehlt ein Screening bei Kindern, die ≥500 μg/Tag Fluticason erhalten, die unabhängig von der ICS-Dosis Symptome aufweisen, die länger als zwei Wochen hintereinander ein orales Kortikosteroid einnehmen, die in den letzten sechs Monaten mehr als drei Wochen lang mehrere orale Steroide erhalten haben und die hochdosierte ICS erhalten (14). Die Ergebnisse der vorliegenden Studie stützen diese Leitlinien und fügen die Überlegung hinzu, Kinder, die mittlere Dosen erhalten, unabhängig von den Symptomen zu untersuchen.
Es sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um die ICS-Dosis auf die niedrigste wirksame Dosis zu reduzieren, mit der eine Kontrolle der Asthmasymptome erreicht werden kann. Die Verwendung eines langwirksamen Beta-Agonisten in Kombination mit ICS wurde in der vorliegenden Studie nicht mit dem Auftreten einer Suppression der HPA-Achse in Verbindung gebracht, und es ist möglich, dass bei gleichzeitiger Verwendung dieses Mittels eine niedrigere wirksame Dosis erreicht werden könnte. Niedrig dosierte ICS sollten als Anfangsdosis verwendet werden, und die aktuellen kanadischen Leitlinien unterstützen die Verwendung einer Add-on-Therapie, anstatt die ICS-Dosis über 250 μg/Tag Fluticason oder ein Äquivalent und sicherlich über 500 μg/Tag zu erhöhen (4). Außerdem fanden wir bei Fluticason einen nicht signifikanten Trend zur Unterdrückung der HPA-Achse. Dieses Ergebnis ist angesichts des hohen Prozentsatzes der Fluticasonverwendung in der Praxis besorgniserregend und könnte auf die erhöhte Lipophilie und die große Partikelgröße des Medikaments im Vergleich zu anderen verfügbaren Wirkstoffen zurückzuführen sein (27,28). Dieser Befund muss in künftigen, größeren Studien untersucht werden.
In einem früheren Fallbericht wurden vier Kinder mit einer Nebennierensuppression unter Fluticason-ICSS identifiziert, die sich nach der Umstellung auf Ciclesonid verbesserte (29). Aus diesem Grund wurde Ciclesonid in dieser Situation empfohlen (14, 29). Obwohl in der aktuellen Literatur keine Berichte über Nebenwirkungen von Ciclesonid zu finden sind, wurde bei zwei Kindern in unserer Studie eine Suppression der HPA-Achse durch Ciclesonid festgestellt, was die ersten beschriebenen Fälle darstellen. Obwohl Ciclesonid bei einer Suppression der HPA-Achse von Vorteil sein kann, sind daher wahrscheinlich weitere Forschungen zu seiner genauen Rolle bei der Behandlung erforderlich.
Die vorliegende Studie hatte mehrere Einschränkungen. Erstens wurde zwar die Dauer der ICS-Dosierung erfasst, aber die Gesamtdauer der ICS-Behandlung seit der Diagnose war nicht bekannt. Daher könnte in unserer Stichprobe trotz unserer Einschlusskriterien (mindestens drei Monate stabile Dosierung und keine orale Steroideinnahme in den vorangegangenen drei Monaten) ein kumulativer Effekt der ICS-Einnahme vorhanden sein. Obwohl die Einnahme oraler Steroide dauerhafte Auswirkungen auf die HPA-Achse haben kann (bis zu einem Jahr) (30), wurde dieses Ausschlusskriterium nicht angewandt, da es den Stichprobenumfang begrenzen und den Rekrutierungszeitraum der vorliegenden Studie verlängern würde. Dieser Faktor wurde jedoch nach Abschluss der Studie untersucht (Tabelle 3). Zweitens wurde der Schweregrad des Asthmas nicht bei jedem Patienten gemessen. Bei einer früheren Prüfung unseres Zentrums wurde jedoch festgestellt, dass die Mehrheit der Kinder einen „mäßig persistierenden“ Asthma-Schweregrad aufwies (1,17). Darüber hinaus wurden 96 % der Patienten im Rahmen der Prüfung gemäß den von der Globalen Initiative für Asthma (GINA) veröffentlichten Leitlinien behandelt (1), was auf eine insgesamt gute Einhaltung der Leitlinien in unserem Zentrum hinweist. Daher spiegeln die Ergebnisse am ehesten ein sekundäres Überweisungszentrum wider, das auch Patienten mit Asthma einschließt, die zuvor von Hausärzten nicht oder nur schwer behandelt werden konnten. Drittens ist der morgendliche Serum-Cortisolspiegel-Test wenig empfindlich, und normale Werte schließen eine Suppression der HPA-Achse nicht aus. Daher kann die Prävalenz eine konservative Schätzung sein, da eine größere Anzahl von Kindern abnormale ACTH-Stimulationstests haben könnte, deren morgendliche Serumkortisolwerte jedoch im Normalbereich liegen. Künftige, größere Studien sollten bei allen Studienteilnehmern dynamische Tests der HPA-Achse durchführen.