Re-Epithelisierung: Vorrücken der Epithelgrenze bei der Wundheilung

Einleitung

Die Haut des Erwachsenen besteht aus drei Schichten: der Epidermis und der Dermis, die durch die Basalmembran getrennt sind. Kommt es zu einer tiefgreifenden Verletzung, bei der ein Teil der Dermis zerstört wird, muss diese rasch repariert werden, um die Schutzbarriere wiederherzustellen. Die In-vivo-Wundheilung ist ein komplexer Reparaturprozess, der durch intra- und interzelluläre Vorgänge gesteuert wird. Um die Integrität der Haut wiederherzustellen, durchläuft dieser Prozess vier aufeinander folgende, aber sich überschneidende Phasen: Gerinnung, Entzündung, Reepithelisierung und Remodellierung. Unmittelbar nach einer Verletzung wird ein Gerinnsel gebildet, das hauptsächlich aus Fibrinfasern und Blutplättchen besteht und die Wunde verschließt (Phase 1). In den nächsten 2-10 Tagen (Phase 2) wird das Gerinnsel kontinuierlich von Entzündungszellen infiltriert, die die Trümmer beseitigen und chemische Faktoren wie den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor und den transformierenden Wachstumsfaktor-beta freisetzen. Sobald der chemische Gradient hergestellt ist, werden verschiedene Zellen rekrutiert, um das neue Gewebe aufzubauen (Phase 3). Einerseits werden Neovaskulatur und Fibroblasten (die Kollagen ablagern) in der Dermis rekrutiert, die das Gerinnsel in ein Granulationsgewebe umwandeln, das die Reparatur der oberen Schichten nährt und physisch unterstützt. Andererseits wandern Keratinozyten am Wundrand ein und proliferieren, um den neu gebildeten Epithelteppich aus mehreren Zellschichten der Epidermis zu erweitern. Dieser Prozess wird als Reepithelisierung bezeichnet und dauert zwei bis drei Wochen. Am Ende von Stadium 3 ziehen sich die aus Fibroblasten umgewandelten Myofibroblasten zusammen und versuchen, den Wundrand zusammenzuziehen. Sie verschwinden durch Apoptose in der Dermis. Der Umbau (Stadium 4) setzt sich über Monate oder sogar Jahre fort, um die Homöostase der normalen Haut wiederherzustellen. Die normale anatomische Struktur wird jedoch nicht wirklich wiederhergestellt, und es bildet sich eine Narbe aus dem Granulationsgewebe. Während dies für große Wunden bei erwachsenen Menschen zutrifft, können die Wunden bei menschlichen Embryonen perfekt geschlossen werden, wobei die Gründe dafür noch nicht vollständig geklärt sind. Interessanterweise geht man davon aus, dass die Narbenbildung ein evolutionäres Opfer darstellt, um einen schnellen Wundverschluss zu erreichen. Dies wird durch die intensive und redundante Entzündungsreaktion deutlich, die das systematische Zellverhalten während der Reepithelisierung durch die Freisetzung chemischer Signale vermittelt. In allen Fällen ist die endgültige Narbe das Ergebnis des Zusammenspiels zwischen Zellen und der Mikroumgebung durch physikalische und chemische Faktoren während der vier Stadien.

Hier konzentrieren wir uns auf die Reepithelisierung, wenn sich Keratinozyten, die vorherrschenden Zellen der Epidermis, von der Basalmembran lösen, zum Wundrand wandern und sich, angetrieben von Morphogenen im Granulationsgewebe, vermehren. Kürzlich wurden von mehreren Gruppen sehr sorgfältige In-vitro-Experimente zur Migration von Epithelien durchgeführt. Bei diesen Experimenten, die auf einem festen Substrat durchgeführt wurden, handelt es sich um eine sich ausbreitende Monolage, die durch das kollektive Verhalten der Zellen durch Migration, Erzeugung von Kräften und Reorganisation des Zellzytoskeletts am Rand motiviert wird. Die Ergebnisse weisen auf eine nicht-intuitive Art und Weise hin, wie Zellen während der Reparatur Robustheit erreichen, wobei die Chemotaxis für die globale Zellmigration in vitro nicht entscheidend zu sein scheint. Aufgrund der im Vergleich zu in vitro-Experimenten reichlich in der Wunde freigesetzten morphogenen Signale dominiert die Chemotaxis jedoch das kollektive Verhalten der Zellen während des Wundheilungsprozesses. Näher an der in vivo-Wundheilung (Abbildung 1a(i)(ii)) wurde eine künstliche Hornhaut (Abbildung 1b(i)(ii)) durch Einbringen von Epithelzellen, Fibroblasten und Wachstumsfaktoren in eine dreidimensionale Petrischale rekonstruiert. Interessanterweise handelt es sich bei all diesen Arbeiten um eine kreisförmige Geometrie und nicht um den linearen Schnitt, der in früheren Experimenten vorgenommen wurde. Obwohl gut kontrolliert, ist unklar, ob diese Systeme die gesamte Komplexität der In-vivo-Wundheilung darstellen. Dennoch zeigen sowohl In-vivo- als auch In-vitro-Experimente eine ungeordnete Randentwicklung, was auf eine mögliche universelle Unregelmäßigkeit aufgrund von Chemotaxis hindeutet (Abbildung 1).

In dieser Arbeit beschreiben wir die Reepithelisierung, indem wir ein kreisförmiges Loch in einem Gewebe betrachten und ein neueres dynamisches Modell der durch morphogenetische Gradienten angetriebenen chemotaktischen Migration anpassen. Da das Modell kontinuierlich ist, beschreibt es das Gewebe auf einer Skala, die größer als die Zellgröße, aber kleiner als die Größe des Lochs ist. Hier unterscheiden wir nicht zwischen den Zellarten oder den Kategorien der Chemoattraktoren. Letztere werden kontinuierlich durch einen Zustrom aus der dritten Dimension normal zur Epithelschicht zugeführt und von den Zellrezeptoren aufgenommen. Wie in gezeigt, verwandelt die Dünne der sich bewegenden Schicht den dreidimensionalen Prozess in ein zweidimensionales Modell, bei dem die lokalisierte Dickenvariation an der Grenze zu einer Spannung T beiträgt. Darüber hinaus nehmen wir an, dass eine starke viskose Reibung zwischen der sich bewegenden Schicht und dem Substrat besteht, was es ermöglicht, ein Darcy’sches Gesetz für das durchschnittliche Geschwindigkeitsfeld innerhalb des Gewebes zu schreiben, während Zell-Zell-Interaktionen und Mitose in Grenzbedingungen an der scharfen Schnittstelle umgewandelt werden. Wir stellen zunächst das physikalische Modell vor, dann die analytische Behandlung mit einer expliziten Lösung für die kreisförmige Geometrie und eine Studie über deren Stabilität. Für den Fall einer linearen Grenze wurde gezeigt, dass bei niedrigen Geschwindigkeiten eine langwellige Instabilität auftritt, die auf einen Goldstone-Modus (Translationsinvarianz) zurückzuführen ist, den die Oberflächenspannung allein nicht verhindern kann. Intuitiv könnte man erwarten, dass sie bei kleinen Löchern verschwindet, da der Oberflächenspannungseffekt verstärkt wird. Im Gegensatz dazu können größere Löcher, wie bei Experimenten in vitro, Konturinstabilitäten aufweisen, die zu dynamischen Verhaltensweisen führen, die wir vorhersagen wollen. Um über die Stabilitätsanalyse hinauszugehen, erfordert das zeitabhängige Problem der freien Grenzen numerische Methoden, die in der Lage sind, Gleichungen auf sich entwickelnden Gebieten zu lösen. Wir entscheiden uns dafür, unser Problem mit Hilfe von Level-Set-Methoden anzugehen, die erstmals in den 1980er Jahren von Osher & Sethian entwickelt wurden. Diese Methoden sind in der Lage, sich bewegende Grenzflächen und topologische Veränderungen automatisch zu verfolgen und wurden erfolgreich auf Probleme wie Flüssig-Gas-Wechselwirkungen, Bildverarbeitung und Tumorwachstum angewandt. Aufgrund der Natur unseres theoretischen Problems wählen wir die für das Tumorwachstum entwickelte Methodik. Im Folgenden stellen wir zunächst das Modell mit den wichtigsten physikalischen Parametern vor, dann die Analyse der schwachen Amplitudeninstabilität und schließlich numerische Methoden und Simulationen für den Endzustand des Verschlusses.

Das Modell

Wir betrachten ein kreisförmiges Loch Ω in einer zweidimensionalen zellulären Population der Dichte ρ, die in eine morphogenetische Umgebung eingetaucht ist (Abbildung 2). Die Zellen wandern den Morphogengradienten hinauf, wobei der chemotaktische Fluss proportional zum Konzentrationsgradienten der Morphogene ist, wobei Λc eine Mobilitätskonstante ist. Die Verteilung der Morphogene innerhalb und außerhalb des Lochs Ω wird durch Quellen von unten gespeist. Mitose findet nur am Rande statt und der Verschluss wird meist durch die Migration erreicht. Die Massenbilanz für die Zellpopulation ist dann

2.1

Vernachlässigt man das volumetrische Wachstum (γ = 0) im Gewebe außer an der Peripherie, ist die Zelldichte konstant und ρ = ρ0. Gleichung (2.1) vereinfacht sich zu und besagt, dass die Normalgeschwindigkeit der Front direkt proportional zum normalen Konzentrationsgradienten ist. Bei extrem niedrigen Geschwindigkeiten erfüllt die Zellwanderung das Darcy’sche Gesetz , wobei Mp ein Porositätskoeffizient ist, der dem Quadrat der Epithelhöhe geteilt durch einen Reibungskoeffizienten entspricht. Wie in gezeigt, wird dieses Gesetz in Geweben abgeleitet, wenn die Reibung zwischen den Phasen oder die Reibung mit einem Substrat den hydrostatischen Teil der auf die Zellen wirkenden elastischen Spannung ausgleicht. Die Wunde stört den homöostatischen Zustand der Umgebung und eine Quelle von Morphogenen wird versuchen, einen optimalen Gleichgewichtswert in der Öffnung c0 wiederherzustellen. Nimmt man diese Konzentration als Einheit für die Morphogenkonzentration (was ergibt), τc die Aufnahmezeit als Zeiteinheit, Le als Längeneinheit (mit , wobei De der Diffusionskoeffizient innerhalb des Epithels ist), so erhält man

2,2

mit dem Index h oder e, der sich auf den inneren (Loch) oder äußeren (Epithel) Bereich bezieht. δ = Dh/De stellt das Verhältnis zwischen dem Diffusionskoeffizienten im Loch Dh und dem Gewebe De dar, er ist größer als 1, und α gibt die Stärke des transversalen Flusses an, der das Morphogenniveau innerhalb des Lochs aufrechterhält. Aufgrund der relativen Langsamkeit der Zellmigration vernachlässigen wir die Zeitabhängigkeit in Gleichung (2.2). Nimmt man De/Mp als Druckeinheit, so vereinfacht sich das Darcy’sche Gesetz zu

, wobei wir der Einfachheit halber die gleiche Schreibweise für p und v beibehalten. Aus der Massenbilanzgleichung (2.1) ergibt sich die folgende Laplace-Gleichung, die den unbekannten Druck p mit der Konzentration des Chemoattraktivums c verbindet:

2.3

So erhalten wir, wobei ϕ eine holomorphe Funktion ist, die Δϕ = 0 erfüllt. Schließlich müssen wir den Grenzflächen-Randbedingungen besondere Aufmerksamkeit widmen. Für Gleichung (2.2) betreffen sie die Kontinuität der Konzentration und die Diskontinuität des Flusses aufgrund des Morphogenverbrauchs durch die Mitose an der Grenze(zur Veranschaulichung siehe ):

2.4

wobei N die äußere Normale ist. Γ2 ist die an der Grenze gebundene Aufnahmerate, die unten zusammen mit den Mitoseraten Γ1 undan der Grenze diskutiert wird. Die Kapillarität legt den Drucksprung an der Grenzfläche fest

2,5

, was die Bedingung der freien Grenze unter Berücksichtigung des geometrischen Effekts ergibt, wobeider lokale Krümmungsradius ist.ist gleich dem Radius, wenn die Geometrie ein Kreis ist. Sie berücksichtigt jedoch den lokalen Effekt auf kleiner Längenskala, wenn die Grenze gestört wird. Gleichzeitig unterscheidet sich die Geschwindigkeitder Grenzfläche von der des Epithels v durch die Zellproliferation an der Grenze und wir erhalten

2.6

wobei Γ1 die Mitoserate und σ die Kapillarzahl ist, die mit der Spannung T an der Grenzfläche zusammenhängt, so dassDie Wundheilung in vivo durch zweidimensionale Migration dominiert wird und die Morphogene wahrscheinlich nicht die Nährstoffe sind, so dass Γ2 verschwindet und Γ1c durchersetzt werden muss, wenn wir auch die Mitose ohne die quantitative Wirkung der Nährstoffkonzentrationen betrachten. Die Kapillarzahl σ kann mit den Aktivitäten der Aktin-Kabel (gebündelte Mikrofilamente) in den Zellen zusammenhängen. Während der embryonalen Wundheilung können die Zellen an der Zellvorderkante ihre Aktinkabel global koordinieren, was einen Effekt auf makroskopischer Ebene bewirkt. Im Erwachsenenalter geht dieses koordinierte Verhalten jedoch verloren, so dass die Wirkung der Aktinkabel nur lokal wirken kann. Dies ähnelt σ in unserem Modell, das bei großen Wunden nicht wirksam ist. Betrachtet man die Gleichungen (2.2) und (2.3) in Verbindung mit den Randbedingungen (2.4), (2.5) und (2.6), so zeigt sich, dass die chemotatisch-getriebene Migration tatsächlich ein Problem mit freien Grenzen ist, das mehrere Parameter zur Darstellung der biologischen Komplexität einbezieht. Daher stellen wir zunächst die analytischen Ergebnisse für ein Loch vor, das immer kreisförmig bleibt, und dann seine Stabilität.

Die Ergebnisse

3.1. Regelmäßiger Kreisschluss

In quasistatischer Näherung kann Gleichung (2.2) analytisch gelöst werden und ergibt

3.1

I0 (bzw. K0) ist die modifizierte Besselfunktion nullter Ordnung, regelmäßig bei r = 0 (bzw. r → ∞). Gleichung (3.1) berücksichtigt die Kontinuität an der Grenzfläche, wobei A durch die Flusskontinuität gegeben ist und lautet

3.2

mit der folgenden Definition für(Verhältnis zweier aufeinanderfolgender Bessel-Funktionen) und dem Äquivalent fürDer Druck P0 innerhalb des Epithels wird

3.3

Wir verwenden das Laplace-Gesetz, um den unbekannten Freiheitsgrad festzulegen. Die holomorphe Funktion ϕ, die proportional zu log(r) ist, stellt eine mögliche treibende Kraft dar, die an der Grenzfläche auftritt (d.h. die sogenannte Kenotaxis, definiert in ). In der Tat wird in vitro auch ohne Morphogene eine Migration des Epithels auf festem Substrat beobachtet, was vielleicht auf die Reorganisation des zellulären Zytoskeletts am Wundrand zurückzuführen ist. Es sei darauf hingewiesen, dass das Modell auch dann gültig bleibt, wenn wir die Chemotaxis außer Acht lassen, sofern die Definition der Längen- und Zeiteinheiten geändert wird. Außerdem sind C0 und P0 über R(t) von der Zeit abhängig. Der Einfachheit halber lassen wir die Zeitabhängigkeit vonweg. Die aus Gleichung (3.5) abgeleitete Geschwindigkeitder Schließung ist dann

3.4

Die Schließgeschwindigkeit ist für große Löcher konstant und wird exponentiell klein , wenn der Radius R klein wird, wenn man die chemotatische Migration und Proliferation einschränkt. Der Radius eines großen Lochs beginnt also mit einer linearen Abnahme der Zeit, aber die vollständige Schließung wird unendlich lange dauern. Bei kleinen Löchern wird die Chemotaxis im Vergleich zur Kenotaxis Ain an der Grenzfläche, die die Schließungsdynamik steuert, unterdominant, und der Radius erfüllt ein Diffusionsgesetz in t1/2 . Abbildung 3 zeigt als Funktion von R für verschiedene Werte von α, δ und Ain/Λ und §4 enthält eine Diskussion der Parameter.

3.2. Verlust der Kreisförmigkeit

Gleichung (3.4) ist jedoch nur gültig, wenn die kreisförmige Kontur erhalten bleibt. Deshalb führen wir eine lineare Stabilitätsanalyse für große Wunden (Ain ∼ 0) durch, indem wir eine kleine harmonische Störung für den Radius annehmen, die Variationen des Drucks P und des Konzentrationsfeldes C der gleichen Ordnung ε wie folgt hervorruft:

3.5

wobei der tiefgestellte Index i entweder eine Größe relativ zum Loch (h, 0 < r < R) oder zur Epidermis (e, R < r < ∞) bezeichnet. Obwohl alle Störgrößen von der gewählten Mode n abhängen, behandelt die lineare Störungsanalyse diese Moden unabhängig voneinander. Wir lassen also den Index n weg und berechnen die störenden Konzentrationsfelder ci(r) aus Gleichung (2.3)

3.6

während das gestörte Druckfeld durchgegeben ist, wobei wir die harmonischen Moden der holomorphen Funktion ϕ berücksichtigen, wobei B durch das Laplace-Gesetzfestgelegt ist. Aufgrund der Schwäche von ε kann unser Gleichungssystem, sobald es linearisiert ist, analytisch gelöst werden und die Wachstumsrate der Mode n lautet

3.7

wobei

Gleichung (3.7) eine implizite Beziehung für Ωn darstellt, die durch iterative Techniken gelöst wird, und positive Werte zeigen die Moden an, die für die Destabilisierung des kreisförmigen Randes verantwortlich sind, während die Migration fortschreitet. Die Ergebnisse werden für verschiedene Werte von Λ, α und δ präsentiert, wobei Ωn in Abbildung 4 dargestellt ist. Siehe §4 für die Diskussion der Parameter. Die Ergebnisse deuten auf eine Instabilität hin, die in kurzer Zeit zu einer Abweichung vom Kreis führt, und zwar für n bis zu einem kritischen Modus nc (festgelegt durch die Kapillarität). Aus diesem Grund sind numerische Simulationen notwendig, um über die lineare Analyse hinauszugehen und die Nichtlinearitäten vollständig zu berücksichtigen.

3.3. Vollständige Dynamik und numerische Methoden

Wir diskretisieren c in Gleichung (2.2) und den Druck p in Gleichung (2.3) auf einem kartesischen Netz im Raum und implizit in der Zeit, indem wir eine nichtlineare adaptive Gauß-Seidel Iterationsmethode verwenden. An den Grenzen des Gebiets setzen wir sowohl verschwindende Werte von c als auch einen normalen Gradienten von p voraus. Dann wird das Rauschen auf C = c + χ mit hinzugefügt. Ausgehend von einem perfekten Kreis mit R = 90 wird das Schließen der Wunde mit der in entwickelten Level-Set-Methode verfolgt, wobei eine skalare Funktion Φ mit die Wunde (Φ < 0), das Epithel (Φ > 0) und die Grenzfläche (Φ = 0) beschreibt. Die Normale und die Krümmung in Gleichung (2.5) werden durch Standarddifferentialgeometrie berechnet: und Φ wird durch die Beziehung aktualisiert, wobei Vext die konstante Ausdehnung von Vint auf der Grenzfläche aus Gleichung (2.5) ist, die dem Gradienten folgt; es ist anzumerken, dass diese Methode einen perfekten Kreisschluss ohne Rauschen simuliert. Unseren Ergebnissen zufolge weicht die Wunde bald nach dem Wachstum von einem perfekten Kreis ab, wie in den Abbildungen 5 und 6 zu sehen ist und mit der Stabilitätsanalyse übereinstimmt.

Diskussion und Schlussfolgerung

Es gibt mehrere unabhängige Parameter in diesem Modell. Einige von ihnen können wir mit den veröffentlichten experimentellen Daten (Tabelle 1) festlegen. Unsere Geschwindigkeitseinheit ist kompatibel mit der Schließgeschwindigkeit der Hornhaut (3 Tage für ein Loch mit einem Radius von ca. 3 mm) und ergibt Λ ∼ 1 für dieses Experiment gemäß Gleichung (3.2). In Abbildung 4 variieren wir die Parameter α und δ, die schwieriger zu schätzen sind, sowie Λ. Aufgrund der großen Wunden in der Praxis ergibt die lineare Stabilitätsanalyse immer eine Instabilität, und diese Schlussfolgerung ist robust gegenüber Parameteränderungen. Dieses Ergebnis wird durch vollständig nichtlineare Simulationen im gleichen Parameterbereich bestätigt (Abbildungen 5 und 6). In den Simulationen trägt ein großes Λ (ca. 10, Gesamtzeit ca. 60) zu einem schnelleren Schließen bei als ein kleines Λ (ca. 1, Gesamtzeit ca. 600). Ein typisches Beispiel für den Schließvorgang mit α = 1 und δ = 2 ist in Abbildung 5a dargestellt. Wenn die Wunde jedoch klein wird, stabilisiert die Oberflächenspannung die Wunde wieder zu einer Kartoffelform, die der linearen Stabilitätsanalyse entspricht. Diese Oberflächenspannung kann auch dazu führen, dass die Wunde in kleinere Stücke gequetscht wird, wie in Abbildung 5b(ii), Abbildung 6 und in gezeigt. Dieses Ereignis erfordert zunächst ein unregelmäßigeres Schließen (rote Pfeile in Abbildung 6), wenn die Konzentration des Chemoattraktivums aufgrund eines unzureichenden transversalen Flusses (α = 0,1) weniger homogen ist. Die Abschnürung kann sowohl in der Zwischen- als auch in der Endphase der Schließung erfolgen (gelbe Pfeile), was mit den Beobachtungen in der Spätphase der Wundheilung an einer Monoschicht von MDCK-Zellen (Abbildung 6, rechts) übereinstimmt und auf dasselbe Verhalten bei komplexeren Wundheilungsprozessen hindeutet.

In dieser Arbeit haben wir theoretisch gezeigt, dass die Reepithelisierung der Wunde unter klinisch realistischen Parametern eine Randinstabilität ergibt. Angetrieben durch Chemotaxis, führt unser Modell keine anderen Zellaktivitäten ein, die die Wunde im Endstadium schließen. Wir vermuten jedoch, dass diese chemotaktische Instabilität am Rande der Wunde die Qualität der endgültigen Reparatur beeinträchtigen kann. Bei der embryonalen Wundheilung, bei der eine perfekte Rekonstruktion zu beobachten ist, wird die Wunde durch eine „Schnur“ geschlossen, die eine Koordinierung der Zellen am Rande der Wunde darstellt, die durch das Aktin-Kabel erleichtert wird. Dieser Mechanismus geht in der erwachsenen Haut verloren, wo die Wunde durch das Krabbeln von Zellen (mehrere Schichten) auf dem Granulationsgewebe geschlossen wird. Im Vergleich zu einem statischen Substrat in vitro erfährt das Granulationsgewebe am Ende der Reepithelisierung durch Myofibroblasten eine Kontraktion. Die Kontraktion durch diese Zellen muss jedoch mit der synchronen Materialbeschaffenheit kompatibel sein, was mechanisch und systematisch eine Herausforderung darstellt.

Am Ende diskutieren wir unser Modell im Zusammenhang mit der Wundheilung der Haut in vivo. Wenn die Wunde tief in die Dermis reicht, was bei den meisten Wunden der Fall ist, verhalten sich die beiden Schichten bei der Reepithelisierung unterschiedlich. Die Tiefe einer Wunde trägt zur Dicke der unteren Schicht bei, in der das Chemoattraktionsmittel freigesetzt wird. Betrachtet man die Reepithelisierung, bei der nur einige Zellschichten über den unteren Stapeln, in denen der Chemoattraktor freigesetzt wird, beweglich werden, trägt die Tiefe der Wunde mathematisch zur transversalen Chemoattraktor-Flussstärke α bei. Neben α, das die Tiefe der Wunde einbeziehen kann, werden die Geometrie, die Größe der Wunde sowie das Diffusionskoeffizientenverhältnis δ berücksichtigt. Im Vergleich zu Experimenten in vivo kann sich der Wundheilungsprozess beim Menschen aufgrund der unterschiedlichen biomechanischen Eigenschaften der Haut von dem bei Versuchsmäusen unterscheiden. Will man jedoch das Problem in vivo unter Berücksichtigung der Bioelastizität betrachten, so liegt die Herausforderung nicht nur in den unterschiedlichen Bestandteilen der beiden Schichten, sondern auch in der Tatsache, dass der Übergang zwischen der dermalen und epidermalen Schicht selbst bei intakter Haut sehr ungeordnet ist, wie in unserer früheren Arbeit gezeigt wurde. Es sollte ein regelmäßiges Muster in der dritten Dimension definiert werden, das wir als „normal“ betrachten. Da das Wundgewebe während der Heilung umgestaltet wird, können die mechanischen Parameter nicht als Konstanten betrachtet werden, und die Entspannung des Gewebes entwickelt sich wahrscheinlich auf einer größeren Zeitskala als die Reepithelisierung. Diese Relaxationsprozesse sollten bei der Vorhersage der Qualität der endgültigen Reparatur ebenfalls berücksichtigt werden. Davor sollte die Unregelmäßigkeit des Wundrandes, die durch Chemotaxis verursacht wird, als ein Bestandteil betrachtet werden.

Finanzierungserklärung

Diese Arbeit wurde zum Teil von AAP Physique Cancer 2012 unterstützt.

Fußnoten