Geboren in Elmira, New York, wuchs Clemens größtenteils in Hartford, Connecticut, auf, ging aber 1873 und 1878-79 mit ihrer Familie ins Ausland nach England. Im Alter von 13 Jahren schrieb sie eine Biografie über ihren Vater, die Twain später in seine Chapters from my Autobiography aufnahm. In der Biografie beschrieb sie ihre Eindrücke von ihrem Vater und ihrem glücklichen Familienleben. Ihr Vater schrieb: „Ich hatte schon früher Komplimente bekommen, aber keines, das mich so berührte; keines, das in meinen Augen auch nur annähernd so viel wert war.“ Wie ihr Vater interessierte sie sich für das Schreiben, schrieb eigene Theaterstücke und spielte in ihrer Kindheit und Jugend in ihnen mit. Twain beschrieb seine Lieblingstochter später als intelligent, nachdenklich, sensibel und temperamentvoll und sagte, er habe sie für ein Wunderkind gehalten. „Sie war ein Magazin der Gefühle, und zwar aller Art und mit allen Schattierungen von Kraft; sie war so sprunghaft wie ein kleines Kind, dass manchmal die ganze Batterie in der kurzen Zeitspanne eines Tages ins Spiel kam“, schrieb er nach ihrem Tod. „Sie war voller Leben, voller Aktivität, voller Feuer, ihre wachen Stunden waren eine drängende und eilende Prozession von Enthusiasmen … Freude, Kummer, Zorn, Reue, Sturm, Sonnenschein, Regen, Dunkelheit – sie alle waren da: Sie kamen in einem Augenblick und waren ebenso schnell wieder weg. In allen Dingen war sie intensiv: In ihr war diese Eigenschaft nicht nur eine Glut, die Wärme verströmte, sondern ein verzehrendes Feuer.“ In seinem Buch Personal Recollections of Joan of Arc (Persönliche Erinnerungen an Jeanne d’Arc) basiert er die Figur der Jeanne d’Arc auf seiner ältesten Tochter, so wie er sie im Alter von siebzehn Jahren in Erinnerung hatte.
Im Herbst 1890 besuchte Clemens das Bryn Mawr College, wo sie die Hauptrolle der Phyllis in dem Stück Iolanthe erhielt, begann, sich bei ihrem richtigen Vornamen „Olivia“ zu nennen und entwickelte eine enge Freundschaft mit der Kommilitonin Louise Brownell, von der einige Biographen vermuten, dass sie romantischer Natur gewesen sein könnte. Clemens verließ das College nach einem Semester, möglicherweise wegen der finanziellen Schwierigkeiten ihrer Familie, weil sie das Studium als zu schwierig empfand oder wegen ihrer Beziehung zu Brownell.
Als sie älter wurde, war sie frustriert über den Ruhm ihres Vaters, der sie manchmal im Schatten stehen ließ. Sie ärgerte sich über den Ruf ihres Vaters als „reiner Humorist“ und war der Meinung, er solle sich als ernsthafter Schriftsteller und nicht nur als lustiger Mensch darstellen. Es war ihr peinlich, als Twain die Geistergeschichte Der goldene Arm vor einem Publikum in Bryn Mawr aufführte. Sie hatte ihn angefleht, die Geschichte nicht zu erzählen, weil sie sie für ihre weltlichen Klassenkameraden für zu anspruchslos hielt, und rannte weinend aus dem Saal, als ihr Vater die Geschichte trotzdem erzählte. Später begleitete sie ihre Familie ins Ausland und besuchte Schulen in Genf und Berlin, wo sie Sprach- und Gesangsunterricht nahm, obwohl sie enttäuscht war, als ihre Gesangslehrerin, Mathilde Marchesi, ihr sagte, sie habe zwar eine schöne Sopranstimme, aber nicht die Kraft und Ausdauer für die große Oper. Marchesi stellte fest, dass Clemens anämisch war, unter Schlafentzug litt und magersüchtig war. Sie veranlasste Clemens, den Gesangsunterricht vorerst einzustellen und ermutigte sie, zunächst ihre Gesundheit wiederherzustellen. Sie empfahl ihr eine Hydrotherapie sowie eine richtige Ernährung und Bewegung, während Twain der Meinung war, dass Susy auch durch Hypnose geholfen werden könnte. Sie war jedoch nie in der Lage, eine ausreichende Lungenkapazität zu erlangen, um ihre Stimme auf der Bühne zu präsentieren. In Europa war sie am Ende ihrer Kräfte, gelangweilt von den Familienabenden zu Hause und genervt von den häufigen Temperamentsausbrüchen ihres Vaters. An ihre Freundin Brownell schrieb sie, dass sie manchmal Schwierigkeiten hatte, einen Grund für ihre Existenz zu finden. Sie war auch frustriert über die Weigerung der Gesellschaft, sie als etwas anderes als die Tochter von Mark Twain zu sehen. In Florenz verliebte sich die damals neunzehnjährige Clemens in einen verheirateten italienischen Grafen. Ihre körperliche und geistige Gesundheit litt, und sie suchte erneut Kuren, die von Hydrotherapie bis hin zu „Geisteskuren“ reichten. Sie war der Meinung, dass ihr die Mental Science, eine weniger strukturierte Version der Christian Science, und in gewissem Maße auch der moderne Spiritualismus halfen.