Kohdun limakalvon syöpä – Leikkaus ja vaiheistus

Taulukko I.

Munasarkoomia tavataan huomattavasti harvemmin (2-6 % kohdun syövistä) kuin edellä käsiteltyjä histologisia alatyyppejä. Tähän luokkaan kuuluvat pahanlaatuiset sekamuotoiset müllerian kasvaimet (MMMT eli karsinosarkoomat), leiomyosarkoomat ja endometriumin stroomasarkoomat. Riskitekijöistä tiedetään paljon vähemmän, vaikka suhteellinen riski sairastua kohdun sarkoomaan on vähintään viisinkertainen lantion säteilytyksen jälkeen. Epiteeliperäisiin kohtusyöpiin verrattuna tulokset ovat epäsuotuisammat, erityisesti korkea-asteisten sarkoomien osalta.

Diagnostiikka ja erotusdiagnostiikka

Kohdun limakalvosyövän (EK) yleisin oire on vaihdevuosien jälkeinen verenvuoto, jolla tarkoitetaan mitä tahansa verenvuotoa, jopa kevyttä tiputtelua, joka esiintyy naisella, jonka viimeiset tunnetut kuukautiset ovat olleet vähintään 12 kuukautta ennen nykyisen vuodon alkamista. Vaikka kaikilla naisilla, joilla esiintyy vaihdevuosien jälkeistä verenvuotoa, olisi katsottava olevan kohdun limakalvon syöpä, kunnes toisin todistetaan, vain noin 10 prosentilla diagnosoidaan kohdun limakalvon syöpä. Harvoin potilailla voi esiintyä suurentunutta kohtua tai lantion massaa ilman verenvuotoa. On myös huomattava, että 25 prosenttia kohdun limakalvosyöpäpotilaista on premenopausaalisia ja noin 5 prosenttia alle 40-vuotiaita. Sen vuoksi kohdun limakalvon syöpä olisi otettava huomioon erotusdiagnoosissa potilailla, joilla on epäsäännölliset tai runsaat kuukautiset. Lopuksi, naisilla, jotka käyttävät estrogeenia ilman estrogeenia tai joilla on ollut pitkittyneitä kuukautisia (kuten potilailla, joilla on munasarjojen monirakkulatautioireyhtymä), olisi tutkittava kohdun limakalvon syöpä.

Perusteellinen lantion tutkiminen on tärkein vaihe arvioinnissa. Kohdun koko ja liikkuvuus sekä lisäkivesten tai parametrioiden osallistuminen on arvioitava. Gynekologisten rakenteiden tarkastaminen karkeiden vaurioiden varalta tunnistaa verenvuodon muut kuin kohdun syyt, kuten vulvan, emättimen tai kohdunkaulan.

Potilaille, joilla on epänormaalilta näyttävä kohdunkaula, ei pitäisi tehdä papa-koetta, vaan pikemminkin kolposkooppisesti ohjatut biopsiat kohdunkaulan syövän poissulkemiseksi. Harvoin verenvuoto ei ole gynekologista alkuperää, ja virtsaputken, virtsarakon tai ruoansulatuskanavan poikkeavuudet löydetään tarkemmalla tutkimuksella ja huolellisella anamneesilla. Potilaat on myös arvioitava lantion massan, askitesin tai supraklavikulaarisen tai inguinaalisen lymfadenopatian varalta.

Naisille, joilla epäillään kohdun limakalvon syöpää, on tehtävä kohdun limakalvon biopsia. Tämä on diagnoosin kultainen standardi, se on helppo suorittaa vastaanotolla, ja sen negatiivinen ennustearvo (NPV) on 98 %. Harvoin (5 %) potilaat eivät siedä toimenpidettä tai se ei ole mahdollista kohdunkaulan ahtauman vuoksi. Nämä potilaat on arvioitava leikkaussalissa dilataatio- ja kyrettage- (D&C) hysteroskopialla kudosdiagnoosin saamiseksi.

Toinen diagnoosivaihtoehto on lantion ultraäänitutkimus, jonka NPV-arvo on 96 %, jos kohdun limakalvon juova on enintään 5 mm. Positiivinen ennustearvo (PPV) on kuitenkin 69 %, joten lopulliseen diagnoosiin tarvitaan kudosnäytteenotto. Papa-koetta ei pidä käyttää ensisijaisena arviointimenetelmänä potilaalle, jolla epäillään kohdun limakalvosyöpää, koska vain 30-50 prosentilla potilaista, joilla on kohdun limakalvosyöpä, tulos on epänormaali.

Preoperatiivisiin testeihin tulisi kuulua tyypin- ja seulontatutkimus, täydellinen verenkuva, kreatiniiniarvot, paastoverensokeri, elektrokardiogrammi ja rintakehän röntgenkuva. Potilaat, joilla on diagnosoitu matala-asteinen endometriumsyöpä, eivät tarvitse kuvantamista. Tietokonetomografiaa tai magneettikuvausta voidaan kuitenkin käyttää, jos epäillään kohdunulkoista tautia ja potilailla, joilla on korkea-asteinen tai tyypin II histologia. Kohdunulkoiseen tautiin viittaavat löydökset voivat vaikuttaa kirurgin lähestymistapaan leikkauksessa ja suosia pikemminkin avointa kuin minimaalisesti invasiivista lähestymistapaa.

CA125-testi voidaan tehdä myös tässä korkean riskin kohortissa. Vaikka CA125 on epäherkkä, sen kohoaminen (>35) voi ennakoida vatsakalvotautia, ja siitä voi olla hyötyä uusiutumien diagnosoinnissa tulevaisuudessa. Viime aikoina HE4 on kuvattu herkemmäksi syvän myometriumin invaasion ja pitkälle edenneen taudin merkkiaineeksi. Tällä hetkellä herkkyyttä ja spesifisyyttä ei kuitenkaan ole hyvin dokumentoitu, ja normaaliarvoja ollaan vasta hahmottelemassa.

Potilaat, joilla on diagnosoitu kohdun limakalvosyöpä, on ohjattava gynekologiselle onkologille asiantuntevaa arviointia ja hoitoa varten. Nämä potilaat tarvitsevat erikoistunutta kirurgista hoitoa ja saattavat tarvita leikkauksen jälkeistä säteily- ja/tai solunsalpaajahoitoa. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että gynekologisen onkologin hoitamien potilaiden hoitotulokset ovat paremmat. Asianmukainen kirurginen hoito ja paikannus estävät monissa tapauksissa adjuvanttihoidon tarpeen ja vähentävät sairastuvuutta. Lisäksi kohdun limakalvosyöpää sairastavilla potilailla on usein useita liitännäissairauksia, ja he todennäköisesti hyötyvät siitä, että heidät ohjataan ryhmään, jolla on valmiudet hoitaa monimutkaisia potilaita.

Staging perustuu kirurgisiin löydöksiin, jotka on tiivistetty alla (FIGO 2009):

• Vaihe IA – Kasvain rajoittuu kohdun limakalvoon tai tunkeutuu alle puoleen kohdun limakalvosta

• Vaihe IB – Kasvain tunkeutuu puoleen tai yli puoleen kohdun limakalvosta

• Vaihe II – Kasvain tunkeutuu kohdunkaulan stroomaattiseen sidekudokseen, mutta ei ulotu kohtua pidemmälle

• >>Vaihe IIIA – Kasvain ulottuu seroosaan ja/tai adnexaan (suora laajeneminen tai etäpesäke)

• Vaihe IIIB – Emättimen osallistuminen (suora laajeneminen tai etäpesäke) tai parametrin osallistuminen

• Vaihe IIIC1 – Alueellinen imusolmukemetastasointi lantion imusolmukkeisiin

• Vaihe IIIC2 – Alueellinen imusolmukemetastasointi paraaortan imusolmukkeisiin, positiivisten lantion imusolmukkeiden kanssa tai ilman niitä

• Vaihe IV – Kasvain tunkeutuu virtsarakon limakalvoon ja/tai suolen limakalvoon

On tärkeää tiedostaa, että vaihetta ei voida käyttää yksinään leikkauksen jälkeisen hoidon tarpeen määrittämiseen. Esimerkiksi potilas, jolla on vaiheen I EC, voi tarvita hoitoa ei lainkaan, kemoterapiaa tai kemoterapian ja sädehoidon yhdistelmää riippuen muiden riskitekijöiden olemassaolosta, kuten kasvaimen korkeasta asteesta, myometriumin invaasion syvyydestä ja imusuonitilan osallistumisesta. Vatsakalvon sytologiaa ei enää tarvita tähystyksessä, eikä sillä yleensä ole vaikutusta hoitosuosituksiin, mutta se olisi kuitenkin otettava ja dokumentoitava. Syvän myometriumin invaasion esiintyminen vaikuttaa vain I-vaiheen alaluokitukseen, mutta saattaa vaikuttaa hoitosuosituksiin ja ennusteeseen pidemmälle edenneissä vaiheissa.

Geettiset testit

Naisilla, joilla on Lynch II -oireyhtymä, on ituradan mutaatioita MLH1-, MSH2-, MSH6-, PMS1- ja PMS2-geeneissä. Nämä mutaatiot periytyvät autosomaalisesti dominantisti 80-85 %:n penetranssilla. Potilailla esiintyy paksusuolen, kohdun, munasarjojen ja muiden syöpien varhaista puhkeamisikää; kohdun limakalvosyövän elinikäinen riski on 30-60 %, ja munasarjasyövän elinikäinen riski on 10-12 %. Amsterdamin ja Bethesdan suuntaviivoja on käytetty tunnistamaan potilaat, joilla on Lynch II -oireyhtymän riski, mutta valitettavasti noin 75 prosenttia potilaista, joilla on tämä oireyhtymä, jää tämän strategian avulla tunnistamatta. Sitä vastoin 93 prosenttia potilaista tunnistetaan, kun käytetään jäljempänä esitettyjä 5-10 prosentin SGO-ohjeita. Potilaat, joilla epäillään olevan perinnöllinen endometriumsyöpä, olisi ohjattava geneetikon arvioitavaksi.

SGO:n ohjeet Lynchin oireyhtymän testausta varten

• Potilaille, joilla on ennen 50. ikävuotta diagnosoitu kohdun limakalvon tai paksu- ja peräsuolen syöpä

• Potilaille, joilla on mikä tahansa edellä mainituista tunnusmerkeistä, olisi tarjottava mahdollisuutta testaukseen, jonka avulla voidaan selvittää kohdun limakalvon kasvaimen DNA-virheiden korjautuminen (DNA-virheiden korjaus, mismatch repair, MMR). Tähän kuuluu mikrosatelliitti-instabiilisuuden (MSI) ja/tai mismatch repair (MMR) -proteiinien testaus immunohistokemiallisesti. Potilaat, joilla on korkea MSI-testi tai yhden tai useamman MMR-proteiinin poikkeava ilmentyminen, on ohjattava lääketieteelliseen genetiikkaan. Koska MMR:n menetystä esiintyy 15 prosentissa sporadisista endometriumsyövistä, Lynchin oireyhtymän (LS) lopullisen diagnoosin saamiseksi on tehtävä lisätestejä (mukaan lukien metylaatioanalyysi ja/tai geenisekvensointi).

• Potilaat, joilla on kohdun limakalvon tai munasarjojen syöpä ja synkroninen tai metakroninen paksusuolen tai muu LS:ään liittyvä kasvain missä tahansa iässä

• Potilaat, joilla on kohdun limakalvon tai paksusuolen syöpä ja ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on LS-assosioitunut kasvain, joka on diagnosoitu ennen 50 ikävuotta

• Potilaat, joilla on paksusuolen tai kohdun limakalvon syöpä, joka on diagnosoitu missä tahansa iässä ja joilla on kaksi tai useampia ensimmäisen tai toisen asteen sukulaisia, joilla on LS-assosioitunut kasvain, iästä riippumatta

Hoito

Mitkä hoitomuodot on aloitettava välittömästi?

Valtaosassa tapauksista kohdun limakalvosyövän diagnoosi ei edellytä välitöntä hoitoa. Edellä kuvattuja testejä olisi kuitenkin jatkettava avohoidossa viipymättä, jotta voidaan siirtyä kohti lopullista leikkausta.

Joskus potilailla esiintyy voimakasta verenvuotoa ja verensiirtoa vaativaa anemiaa. Näille potilaille ei useinkaan voida tehdä kohdun limakalvon biopsiaa vastaanotolla, koska pipelle yksinkertaisesti täyttyy hyytymästä eikä kohdun limakalvonäytteestä, ja D&C on tarpeen diagnoosin toteamiseksi. Hyvin harvinaisissa tapauksissa verenvuoto on runsasta, ja voi olla tarpeen ryhtyä välittömään kohdunpoistoon tai kiireelliseen sädehoitoon niille, jotka eivät ole leikkauskandidaatteja.

Mitä syövän alustavan lopullisen hoidon pitäisi olla?

On yleisesti sovittu, että kohdun limakalvosyövän hoitoon pitäisi kuulua kohdunpoisto ja lisäkudosrakenteiden poisto. Tämän lisäksi kirurgisen tähystyksen käsite on edelleen kiistanalainen, eikä ole olemassa hoitostandardia imusolmukkeiden poiston suorittamisesta tai imusolmukkeiden poiston laajuudesta, jos sitä käytetään. Tämä on tärkeä aihe, koska positiivisten imusolmukkeiden tunnistaminen johtaa kemoterapia- ja/tai sädehoitosuositukseen postoperatiivisesti.

Vähemmistöllä potilaista on kuitenkin negatiiviset imusolmukkeet, ja imusolmukkeiden poistoon liittyy lisäkustannuksia ja sairastuvuutta. Vaikka kahdessa satunnaistetussa tutkimuksessa on osoitettu, ettei lymfadenektomiasta ole hyötyä, tutkimussuunnittelun puutteet, erityisesti matalan riskin potilaiden tutkiminen, eivät ole muuttaneet eivätkä standardisoineet leikkauskäytäntöä. Useimmat gynekologiset onkologit Yhdysvalloissa tekevät lymfadenektomian yhden tai useamman seuraavan kolmen paradigman mukaisesti potilaille, joilla on tyypin I endometriumsyöpä.

1. Lantion ja paraaortan lymfadenektomia kaikille potilaille, joilla on endometriumsyöpä. Tämän strategian kannattajat katsovat, että imusolmukemetastaasien riskipotilaita ei ole mahdollista tunnistaa tarkasti ilman rutiininomaista lymfadenektomiaa.

2. Vartijaimusolmukkeiden poisto. Useat ryhmät ovat tutkineet tätä lähestymistapaa, vaikka väärien negatiivisten tulosten osuutta ei ole vielä määritelty laajoissa tutkimuksissa. Kohdunkaulaan ruiskutetaan 1 cc metyleenisinistä sekä pinnallisesti että 1-2 cm:n syvyyteen kello 3 ja 9 kohdalla (yhteensä 4 cc), ja vartijasolmukkeet tunnistetaan ennen kohdunpoistoa. Kritiikkiä herättävät muun muassa se, että useimmissa tutkimuksissa merkkiainetta ruiskutetaan kohdunkaulaan eikä itse kohdun leesioon mukavuussyistä, epävarmuus menetelmän kyvystä tunnistaa paraaortan metastaaseja, se, että 38-50 prosenttia potilaista tarvitsee kuitenkin yksipuolisen tai jopa täydellisen imusolmukkeen poiston, kun vartijasolmua ei pystytä tunnistamaan, sekä pieni sarja, jonka mukaan väärien negatiivisten tulosten osuus on yli 35 prosenttia korkean riskin potilailla. Kun tietoja kerätään lisää, tätä lähestymistapaa saatetaan käyttää yhä useammin.

3. Valikoiva lymfadenektomia riskipotilaille. Tässä lähestymistavassa käytetään primaarikasvaimen läpimittaa, astetta ja myometriumin invasiivisuuden syvyyttä sellaisten potilaiden tunnistamiseen, joilla imusolmukemetastaasien riski on vähäinen, ja väärien negatiivisten tulosten osuus on alle 0,5 %. Tätä lähestymistapaa käyttäen yli 30 prosenttia potilaista ei tarvitse imusolmukkeiden poistoa (ks. kuva 1 100 potilaan teoreettisesta ryhmästä). Kuten kuvasta käy ilmi, paraaortan lymfadenektomian tarve määräytyy niin ikään patologisten tekijöiden perusteella, mukaan lukien imusuonitilan osallistuminen, positiiviset lantion solmut ja syvä myometriumin invasiivisuus. On huomattava, että jos käytetään pelkästään syvää myometriumin invaasiota, tämä menetelmä on edelleen hyvin ennustava, ja väärien negatiivisten tulosten osuus on alle 3 %. Menetelmän haittapuolena on muun muassa se, että se on riippuvainen asiantuntijan tekemästä pakastepoikkileikkauksesta, joka ei välttämättä ole luotettava vähäisillä resursseilla varustetuissa ympäristöissä. On kuitenkin alustavaa näyttöä siitä, että preoperatiivisen asteen käyttö yhdessä intraoperatiivisen kasvaimen läpimitan kanssa ennustaa yhtä hyvin imusolmukemetastaaseja (aste 1 tai 2 ja kasvaimen läpimitta enintään 2 cm eivät edellytä imusolmukkeiden poistoa). Society of Gynecologic Oncologists -yhdistyksessä vuonna 2013 käydyn keskustelun jälkeen paikalla olleilta jäseniltä kysyttiin, ja noin kaksi kolmasosaa käytti selektiivistä lymfadenektomiaa kohdun limakalvon syöpää sairastavien potilaiden hoidossa.

Kuvio 1.

On tärkeää huomata, että yllä oleva pohdiskelu pätee vain potilaisiin, joilla on tyypiltään tyypin I EC. Tyypin II EC:tä sairastavilla potilailla imusolmukkeiden osuus on paljon suurempi, eivätkä edellä kuvatut patologiset tekijät ole informatiivisia. Tästä syystä näille potilaille tehdään yleensä sekä lantion että paraaortan lymfadenektomia. Toiset väittävät, että nämä potilaat eivät tarvitse lymfadenektomiaa, koska he tarvitsevat postoperatiivista kemoterapiaa riippumatta imusolmuketilanteesta, mikä korostaa kirurgisen hoitostandardin puuttumista tässä taudissa.

Tietyissä osissa Eurooppaa pelkkä hysterektomia tehdään rutiininomaisesti yhdessä postoperatiivisen sädehoidon kanssa. Tätä lähestymistapaa ei yleensä käytetä Yhdysvalloissa, koska sen katsotaan lisäävän tarpeettomia kustannuksia ja sairastuvuutta. Hysterektomian ja lymfadenektomian ja pelkän hysterektomian ja sädehoidon välistä vertailua ei kuitenkaan ole tehty.

Lisäpohdintoja

Useimmat asiantuntijat ovat yhtä mieltä siitä, että jos kohdataan, karkeapositiiviset solmukkeet on poistettava leikkauksen yhteydessä.

Monissa tutkimuksissa on osoitettu, että niiden IV-vaiheen potilaiden eloonjäämisprosentti on parantunut, joille on tehty sytoreduktio mikroskooppiseen tautiin, samaan tapaan kuin mitä on osoitettu munasarjasyöpäpotilaiden kohdalla.

Joskus potilaalla saattaa esiintyä keuhko-, välikarsina- tai laaja vatsakalvotauti. Näillä potilailla on usein tyypin II endometriumsyöpä. Vaikka tämän lähestymistavan tueksi on olemassa vain vähän tietoja, käytäntönämme on ollut antaa neoadjuvantti kemoterapiaa ja suorittaa intervallinaikainen sytoreduktio, jos vaste on osoitettu, kuten on kuvattu munasarjasyöpää sairastavilla potilailla,

Potilaille, joilla on matala-asteisia syöpiä ja jotka eivät muutoin sovellu leikkaukseen joko ylipainon, korkean iän tai monien lääketieteellisten liitännäisongelmien vuoksi, vaihtoehtoisia hoitokeinoja voivat olla esimerkiksi oraalinen progesteroniannostelusyöpäsuppressio (oraaliprogeenin antaminen progesteronia) tai progesteronipitoisen kohdunsisäiskierukan asettaminen. Potilaiden on ymmärrettävä, että tämä on useimmiten väliaikainen välivaihe ennen lopullista hoitoa. Sädehoito on hyväksytty vaihtoehto kohdunpoistolle tässä potilasryhmässä, vaikka se onkin hankalaa. Erityisesti sairaalloisen lihavat potilaat saattavat kuitenkin vaatia tutkimusta nukutuksessa, jotta brakyterapialaite voidaan sijoittaa oikein puutteellisen lantion tutkimisen ja muuttuneen anatomian vuoksi.

Potilaat, jotka haluavat säilyttää hedelmällisyyden

Kohdun limakalvosyöpä diagnosoidaan hedelmällisessä iässä olevilla naisilla 5 prosentissa tapauksista. Vaikka konservatiivinen hoito on hyväksytty hoitomenetelmä, potilaiden on ymmärrettävä, että tämä hoito voi epäonnistua, että on dokumentoitu tautikuolemia tämän lähestymistavan seurauksena ja että usein konservatiivinen hoito usein vain viivästyttää eikä korvaa kohdunpoistoa.

Konservatiivisen hoidon ehdokkaina tulisi pitää vain asteen 1 potilaita. On tehtävä magneettikuvaus, ja jos on viitteitä yli 50 %:n myometriumin invaasiosta tai viitteitä kohdunulkoisesta taudista, potilaita on neuvottava tekemään hysterektomia. Nuorilla potilailla, joilla on kohdun limakalvosyöpä, näyttää olevan suurempi riski sairastua munasarjojen pahanlaatuiseen kasvaimeen, ja jos magneettikuvauksessa on viitteitä ei-follikulaarisesta massasta, massaa on tutkittava viipymättä. Jos huolestuttavaa massaa ei ole, potilaat, jotka toivovat välitöntä raskautta, olisi ohjattava lisääntymisendokrinologin vastaanotolle raskauden nopeuttamiseksi sen jälkeen, kun vaste progestageenihoitoon on osoitettu jäljempänä kuvatulla tavalla.

Hoidon annostus ja kesto vaihtelevat kirjallisuudessa, ja suuremmat annokset parantavat teoriassa tehoa. Ei ole kuitenkaan näyttöä siitä, että suuret progesteroniannokset olisivat välttämättömiä, ja itse asiassa haittavaikutukset saattavat vähentää hoitomyöntyvyyttä.

Suosittelemme progesteronikierukan asettamista tai 20 mg:n medroksiprogesteroniasetaatin käyttöä päivittäin. Laajennus ja kaavinta tehdään sitten 3 kuukauden hoidon jälkeen. Jos vaste dokumentoidaan, potilaille on otettava uusi näyte 3 kuukauden välein, kunnes he tulevat raskaaksi tai heille tehdään kohdunpoisto. Jos kuitenkin on viitteitä endometriumin syövän tai epätyypillisen hyperplasian pysyvyydestä, voidaan tehdä toinen 3 kuukauden hoitokierros.

Jos käytetään suun kautta otettavaa progesteronia, annos voidaan nostaa 40 mg:aan tai suuremmaksi vuorokaudessa. Jos invasiivinen tauti tai epätyypillinen hyperplasia jatkuu, hedelmällisyyden säilyttäminen ei ole mahdollista, ja hysterektomia on välttämätön.

Postoperatiivinen hoito

Potilailla, joilla on vaiheen IA 1. tai 2. asteen kasvain, on erinomainen ennuste, eivätkä he tarvitse adjuvanttihoitoa.

Potilailla, joilla on vaiheen I tauti, mutta joilla on yli 50 %:n kohdun limakalvon invasiivisuusaste (IB-aste), on 25 %:n 30 %:n vaara hematogeeniseen uusiutumiseen. On näyttöä siitä, että tätä riskiä voidaan pienentää sytotoksisella hoidolla.

Korkean riskin endometriumsyövän varhaisvaiheessa emättimen brakyterapiaa annetaan yleensä 21 Gy:tä 5 mm:iin kolmessa fraktiossa. Tämä hoito on hyvin siedetty, ja siihen liittyy 98 %:n ja 100 %:n emättimen kontrolliprosentti. Huolimatta erinomaisesta paikalliskontrolliasteesta tämän hoitomuodon ei ole osoitettu parantavan kokonaiselossaoloaikaa. Kuitenkin riskitekijät, jotka liittyvät korkeampaan emättimen uusiutumisprosenttiin, kuten korkea aste, syvä myometriumin invasiivisuus ja imusuonitilan osallistuminen, ovat monissa keskuksissa indikaatioita emättimen brakyterapialle.

Potilailla, joilla on kohdun serooseja karsinoomia, on suuri uusiutumisriski, vaikka ei olisikaan levinnyt kohdun ulkopuolelle. Tästä syystä useimmille potilaille suositellaan karboplatiini- ja paklitakselihoitoa vaiheesta riippumatta. Potilaita, joilla on pitkälle edennyt tauti, hoidetaan samalla tavalla kuin potilaita, joilla on pitkälle edennyt endometrioidinen syöpä.

Pitkälle edennyt tauti

Ulkoinen lantion sädekeilasäteily ei näytä vaikuttavan lopputulokseen potilailla, joilla on korkean riskin endometriumsyöpä, vaiheessa I. Potilaat, joilla on vaiheen IIIA ja IIIC tauti, hyötyvät kuitenkin todennäköisesti postoperatiivisesta lantion sädehoidosta kemoterapian kanssa tai ilman sitä. Sädehoito näyttää olevan erityisen tehokasta potilaille, joilla on etäpesäkkeitä imusolmukkeissa. Vaiheen IIIC potilaiden yleisin hoito on lantion sädehoito (50,4 Gy) yhdistettynä karboplatiini- ja paklitakselisytostaattihoitoon.

Hoitoaikataulut vaihtelevat, ja monet suosivat ”sandwich”-lähestymistapaa, jossa solunsalpaajahoito annetaan kolmessa syklissä ennen lantion sädehoitoa ja sen jälkeen. Käynnissä olevissa tutkimuksissa testataan pelkkää solunsalpaajahoitoa vs. pelkkää sädehoitoa vs. solunsalpaajahoitoa ja peräkkäistä solunsalpaajahoitoa peräkkäisen solunsalpaajahoidon kanssa, jotta ymmärretään kunkin hoitomuodon suhteellista osuutta ja siihen liittyvää sairastavuutta.

Vaiheen IV kohdun limakalvosyöpää sairastavilla potilailla on paljon imusolmukemetastaaseja, mutta suurin riski on epäonnistua vatsakalvonontelossa. Tästä syystä, vaikka sädehoito voi olla tehokasta imusolmukealtaiden uusiutumisen hallinnassa, kemoterapia on kriittisempi hoitomuoto tässä skenaariossa. Potilaita voidaan hoitaa pelkällä solunsalpaajahoidolla tai solunsalpaajahoidon ja sädehoidon yhdistelmällä, kuten on kuvattu IIIC-vaiheen tautia sairastavien potilaiden kohdalla.

Sarkoomat

Kohdun limakalvon stroomaaliset sarkoomat ovat määritelmällisesti matala-asteisia, ja jopa 50 % niistä reagoi progestationaaliseen terapiaan, joka on suositeltavin hoitomuoto ensimmäisellä linjalla. Koska tämä kasvain reagoi hormonaalisesti, munasarjat olisi poistettava potilailta, jotka eivät halua säilyttää hedelmällisyyttä.

Potilailla, joilla on I-vaiheen leiomyosarkooma, on 50 %:n uusiutumisriski, ja ne näyttäisivät olevan erinomaisia ehdokkaita adjuvanttihoitoon. Lantion alueen sädehoidon on kuitenkin osoitettu vähentävän lantion alueen uusiutumista, mutta ei kokonaiselossaoloaikaa, eikä ole näyttöä siitä, että adjuvanttihoito parantaisi hoitotuloksia, vaikka NCCN:n ohjeissa suositellaan lantion alueen sädehoidon tarjoamista I-vaiheen leiomyosarkoomapotilaille. Kliinisiin tutkimuksiin osallistumista olisi harkittava voimakkaasti. Kuusi-kahdeksan Gemzar/docetaxel-sykliä johti 50 %:n vasteeseen potilailla, joilla oli leikattavissa oleva tai uusiutuva tauti, vaikka mediaaniaika taudin etenemiseen oli alle 6 kuukautta ja 20-25 %:lla on asteen 3-4 toksisuutta.

Muihin kohdun histologioihin verrattuna lantion sädehoito I-vaiheen karsinosarkoomien (MMMT) hoidossa lyhentää uusiutumasta vapaata eloonjäämisaikaa mutta ei kokonaiselossaoloaikaa. Vaikka karsinosarkoomassa on sekä epiteeli- että sarkomatoottisia osia, uusiutumat ovat lähes aina epiteeliperäisiä. Tästä syystä useimmat potilaat saavat sytotoksista kemoterapiaa joko ifosfamidilla/sisplatiinilla tai karboplatiinilla/paklitakselilla. Parhaillaan on meneillään vaiheen III tutkimus, jossa selvitetään, onko vähemmän toksinen karboplatiini/paklitakselihoito yhtä tehokas kuin ifosfamidi/sisplatiini (vasteosuus 18-42 %).

Komplikaatiot

Kuten edellä on tarkasteltu, yleisin oire on verenvuoto. Verenvuoto on kuitenkin harvoin niin merkittävää, että se vaatii verensiirtoa verituotteilla tai kiireellistä kohdunpoistoa.

Harvoin kohdun limakalvon kasvaimet voivat prolapsiutua kohdunkaulan os:n läpi ja seurauksena voi olla nouseva infektio. Tämä on harvinaista, mutta tällaisilla potilailla voi esiintyä endomyometriittiä ja sepsistä. Nämä potilaat on otettava hoitoon, hoidettava laajakirjoisilla antibiooteilla ja saatettava vaatia kiireellistä kohdunpoistoa. Tavallisimmin potilailla on korkea-asteinen kohdun limakalvon syöpä, kuten karsinosarkooma.

Kohdun limakalvon syövän riskitekijöiden vuoksi monilla potilailla on useita liitännäissairauksia, kuten sairaalloinen lihavuus, korkea ikä, diabetes ja verenpainetauti. Nämä liitännäissairaudet vaikuttavat moniin komplikaatioihin, joita esiintyy lääketieteellisen ja kirurgisen hoidon aikana, ja niiden hoidosta olisi huolehdittava lääkäreiden, jotka ovat taitavia hoitamaan korkean hoitotason potilaita.

Komplikaatiot hoidon seurauksena

Potilaille, joilla on suuren riskin endometriumsyöpä, suositellaan usein solunsalpaajahoitoa ja/tai sädehoitoa.

Karboplatiini- ja paklitakselihoidon haittavaikutuksia ovat luuydinsuppressio, allergiset reaktiot, perifeerinen neuropatia ja munuaisten vajaatoiminta. Katso lisätietoja näistä erityisistä aineista munasarjasyöpää käsittelevästä luvusta.

Säteilyn kanssa peräkkäin tapahtuvaa solunsalpaajahoitoa käytetään yleisesti potilailla, joilla on vaiheen III tai IV endometriumsyöpä, ja se on toksinen. Kolmasosa potilaista ei lopeta solunsalpaajahoitoa toksisuuden vuoksi, ja jopa 88 %:lla potilaista on vähintään yksi asteen 3-4 toksisuus. Koko lantion sädehoitoa saaneiden potilaiden pitkäaikaisseurannassa on todettu, että joko brakyterapiaa tai lantion sädehoitoa saaneilla potilailla on 20 prosentin absoluuttinen lisäys inkontinenssissa, enemmän ripulia, ulosteen kiireellisyyttä ja vuotoja, jotka johtavat päivittäisten toimintojen rajoittumiseen, huonompi seksuaalinen toimintakyky kuin kontrollihenkilöillä, ja että potilaiden riski sairastua sekundaariseen pahanlaatuiseen kasvaimeen on lähes kaksinkertainen. Harvinainen komplikaatio on säteilyn aiheuttama suolitulehdus, joka voi johtaa obstruktioon ja edellyttää parenteraalisen ravitsemuksen pitkäaikaista käyttöä.

Viimeaikaisessa katsauksessa suurin osa kirurgisista komplikaatioista oli lieviä, ja ne koostuivat haavainfektioista tai verensiirron tarpeesta. Kuitenkin 7 %:lla potilaista ilmeni 3. asteen tai korkeamman asteen komplikaatio, mukaan lukien sepsis, elimen vajaatoiminta tai komplikaatio, joka vaati anestesiassa tehtävää toimenpidettä, kuten stentin asettamista tai perforoituneen viskuksen korjaamista. Kuolleisuus 30 päivän aikana oli 1 %. Kehon painoindeksi (BMI) yli 50 kuului potilaan ominaisuuksiin, jotka olivat yhteydessä 3. tai korkeamman asteen kirurgiseen komplikaatioon.

Alaraajojen lymfaturvotus (LEL) on viivästynyt komplikaatio, joka voi olla seurausta lymfadenektomiasta ja sädehoidosta. Tuoreemmat tiedot ovat osoittaneet, että vähintään yhdelle viidestä lymfadenektomian läpikäyneestä potilaasta kehittyy LEL, jos sitä seurataan pitkällä aikavälillä; tähän diagnoosiin liittyi merkittävä elämänlaadun heikkeneminen. LEL:n riski on suurempi, kun hoito-ohjelmaan sisältyy sädehoitoa. On myös huomattava, että kohdun limakalvosyöpää sairastavilla naisilla on suuri riski sairastua LEL:ään, vaikka heille ei tehtäisikään lymfadenektomiaa, koska heillä on liitännäissairauksia, kuten liikalihavuus ja sydän- ja verisuonisairaudet.

Muut hoitomuodot, joista on apua komplikaatioiden vähentämisessä

Tärkein komplikaatioiden vähentämiseen tähtäävistä strategioista on minimaalisesti invasiivinen kirurgia (MIS). Useat tutkimukset ovat osoittaneet vastaavat onkologiset tulokset pienemmällä verenhukalla, pienemmällä perioperatiivisten komplikaatioiden määrällä ja lyhyemmällä sairaalassaoloajalla, kun käytetään minimaalisesti invasiivista kirurgiaa. Leikkausalueen infektion todennäköisyys laparotomiapotilailla on 14 kertaa suurempi kuin MIS-menetelmällä leikatuilla potilailla. Valitsemattomista potilaista 75-90 prosenttia soveltuu laparoskooppiseen, robotti- tai vaginaaliseen lähestymistapaan. Laparotomiaa tulisi käyttää vain potilailla, joilla on näyttöä pitkälle edenneestä taudista, tai harvoilla potilailla, joilla on vasta-aihe laparoskopialle.

Sen lisäksi, että MIS vähentää perioperatiivista sairastuvuutta ja nopeuttaa toipumista, se voi vähentää sädehoidon aiheuttamia komplikaatioita potilailla, joilla on korkean riskin tauti. Vaikka tätä ei olekaan lopullisesti osoitettu, kiinnikkeet ovat huomattavasti harvinaisempia MIS:n jälkeen. Tämä saattaa vähentää riskiä, että ohutsuolen silmukat kiinnittyvät lantioon ja saavat säteilyvaurion.

Kuten edellä on tarkasteltu, suurimmalla osalla potilaista ei ole metastaattista imusolmukkeiden osuutta, ja imusolmukkeiden poistoon liittyy lisääntyneitä kustannuksia ja sairastuvuutta. Siksi imusolmukkeiden poistamatta jättäminen pienen riskin potilailla on yhä suositumpi strategia, ja sen on osoitettu vähentävän perioperatiivista sairastuvuutta ja LEL:n kehittymistä. Potilaat, joille tehdään lymfadenektomia, hyötyvät todennäköisesti lymfedeema-asiantuntijan konsultoinnista LEL:n merkkien ja oireiden tunnistamiseksi. Varhainen diagnoosi ja hoito voivat auttaa vähentämään pitkäaikaisia seurauksia ja invaliditeettia.

Prognoosi ja lopputulos

Tyyppi I

Useimmilla kohdun limakalvon syöpää sairastavilla potilailla on erinomainen ennuste, koska 70 %:lla tauti rajoittuu kohdunrunkoon.

Potilailla, joilla on matalan riskin endometriumsyöpä, joka on määritelty asteella 1 tai 2, alle 50 %:n myometriumin invasiolla ja primäärikasvaimen halkaisijalla 2 cm, on 99 %:n 5 vuoden tautispesifinen eloonjäämisaste. Tämä ryhmä edustaa noin kolmasosaa kaikista endometriumsyöpäpotilaista. Sairauskohtainen eloonjäämisaste vaiheessa IA olevilla potilailla, jotka eivät täytä matalan riskin kriteerejä, on noin 97 %.

Potilailla, joiden tauti on vaiheessa I, mutta joilla on yli 50 %:n kohdun limakalvon invaasio (IB-vaihe), on 25-30 %:n hematogeenisen uusiutumisen riski. On näyttöä siitä, että tätä riskiä voidaan pienentää edellä tarkastellulla sytotoksisella hoidolla.

Vaiheen II potilailla (kohdunkaulan osallistuminen) uusiutumisprosentti on noin 16 %, mutta heillä on myös yleensä suurempia, korkea-asteisia kasvaimia.

Vaihe IIIA on heterogeeninen kohortti. Täyspaksuisen myometriumin invaasio, johon liittyy seroosin osallistuminen, on hyvin korkea uusiutumisprosentti, jopa 100 % joissakin sarjoissa. Sitä vastoin tauti uusiutuu 20-25 %:lla potilaista, joilla on adnexaalinen osallistuminen.

Potilailla, joilla on positiiviset imusolmukkeet, on noin 50 prosentin uusiutumisriski, ja he hyötyvät selvästi adjuvantti säde- ja solunsalpaajahoidosta. Uusiutumisriski on hieman suurempi potilailla, joilla on positiiviset paraaorttiset solmukkeet.

Vaiheen IV EC:tä sairastavien potilaiden viiden vuoden elossaololuku on alle 20 %. Vaikka sytotoksinen solunsalpaajahoito on tehokasta, hoitovasteet eivät ole pysyviä, ja potilaita olisi kannustettava osallistumaan kliinisiin tutkimuksiin.

Kuten edellä on kuvattu, ennustetta on vaikea rajata pelkän vaiheen perusteella potilailla, joilla on vaiheen II-IV kohdun limakalvosyöpä. Muut ennustetekijät, kuten aste, myometriumin invasiivisuus, kasvaimen koko ja taudin taakka, vaikuttavat uusiutumisriskiin.

Tyyppi II

Yleisesti tulokset ovat epäsuotuisammat potilailla, joilla on seroosinen histologia.

Viiden vuoden kokonaiseloonjääminen on 85 % I-vaiheen potilailla, vaikkakin myometriumin invasiivisuus on tärkeä ennustetekijä. Elossaololuku on 90 % vaiheessa IA olevilla potilailla ja 60 % potilailla, joilla on yli 50 % myometriumin invasiota. Vaiheen IIIC ja IV kohdun seroottisen syövän viiden vuoden eloonjäämisprosentti on 40-50 % ja alle 10 %.

Kohdun limakalvon tai kohdunkaulan syöpä?

Potilaalla voi olla epäselvää alkuperää oleva adenokarsinooma. Jos kohdunkaula on selvästi mukana, kyseessä on usein primaarinen kohdunkaulan syöpä, ja konisaatio voidaan suorittaa kirurgisen hoidon ohjaamiseksi. Jos alkuperästä on epäilyksiä konisaation jälkeen, radikaali kohdunpoisto olisi tehtävä, jos parametrin osuutta ei ole havaittu, jotta vähennetään läpileikkautuvan taudin mahdollisuutta. Kasvaimen HPV-testauksesta voi myös olla apua alkuperän rajaamisessa.

Potilaani ei ole leikkauskandidaatti

Vaihtoehtoisia hoitokeinoja ovat progesteronia sisältävän kohdunsisäisen kierukan asettaminen, suun kautta otettava progesteronihoito tai primaarinen sädehoito. Sairaalloisen lihavilla potilailla lääkehoito voi olla erityisen hyödyllistä, jos potilas harkitsee bariatrista leikkausta. Se tarjoaa väliinputoajan siihen asti, kunnes potilas etenee bariatriseen leikkaukseen, jolloin voidaan suorittaa yhdistetty toimenpide, tai sitten leikkausta voidaan lykätä siihen asti, kunnes potilas on saavuttanut merkittävän painonpudotuksen, mikä vähentää komplikaatioiden riskiä.

Progesteronia sisältävä kohdunsisäinen kierukka (IUD) on suositeltavampi vaihtoehto, koska on olemassa alustavaa näyttöä paremmasta tehosta verrattuna suun kautta annettavaan hoitoon. On ratkaisevan tärkeää tehdä 3 kuukauden kuluessa toistuva endometriumin biopsia regression dokumentoimiseksi. Jos tämä ei onnistu, on ryhdyttävä joko leikkaukseen tai sädehoitoon. Sädehoito näyttää olevan varteenotettava vaihtoehto, mutta käytännössä brakyterapialaitteen asettaminen voi olla erittäin vaikeaa potilaille, joiden BMI on yli 50 tai 60, ja nämä potilaat saattavat joutua anestesiaan jopa säteilyn saamiseksi, mikä vähentää sen etuja.

Voidaanko munasarjat säilyttää nuorilla potilailla? Onko estrogeenikorvaus vasta-aiheista?

Yli 25 % kohdun limakalvon syöpää sairastavista potilaista on diagnoosihetkellä premenopausaalisia. Kysymys oophorektomiasta kohdunpoiston yhteydessä on tärkeä näkökohta, kun otetaan huomioon lisääntyvä näyttö siitä, että potilailla, joille tehdään oophorektomia ennen 45 ikävuotta ilman estrogeenikorvaushoitoa, on ylisuuri kuolemanriski kaikista syistä. Jos lisäkudokset ovat ulkonäöltään täysin normaalit eikä potilaalla ole viitteitä perinnöllisestä munasarjasyövästä, munasarjojen säilyttäminen on vaihtoehto, koska tällöin piilevien etäpesäkkeiden riski on alle 1 %. Potilaalle, jolle tehdään oophorektomia, estrogeenikorvausta pidetään yleensä turvallisena potilailla, joilla on matala-asteinen, varhaisvaiheen tauti.

Seurantaseuranta ja uusiutumien hoidon hallinta

Noin puolet potilaista, joilla on uusiutunut kohdun limakalvosyöpä, valittaa oireista, yleisimmin verenvuodosta ja/tai lantion alueen kivusta; 75-80 % uusiutumista havaitaan aluksi lääkärintarkastuksessa. Tämän vuoksi anamneesi ja fyysinen tutkimus ovat tehokkaimpia ja kustannustehokkaimpia seurantamenetelmiä. Potilaat on tutkittava 3-4 kuukauden välein (6 kuukauden välein, jos he täyttävät matalan riskin kriteerit) kahden ensimmäisen vuoden aikana ja sen jälkeen 6 kuukauden välein. Rutiininomaista kuvantamista tai emättimen sytologiaa olisi vältettävä, jos oireita tai epäilyttäviä löydöksiä ei ole.

Lähes puolet kaikista oireettomista uusintatapauksista havaitaan rintakehän röntgenkuvauksella, ja se voidaan haluttaessa tehdä 12 kuukauden välein. Seerumin CA125-arvo voidaan myös määrittää, joskin tämä vaikuttaa hyödyllisimmältä potilailla, joilla on diagnoosin tekohetkellä koholla olevat arvot tai tiedossa oleva kohdunulkoinen sairaus.

Uusiutuneen taudin hoito riippuu uusiutumispaikasta

Lähes 50 % uusiutumisista on luonteeltaan paikallisia tai alueellisia. Yksittäisiä emättimen uusiutumia hoidetaan ulkoisen sädekeilan ja emättimen brakyterapian yhdistelmällä, ja uusiutumisprosentti on jopa 80 % potilaan ominaisuuksista riippuen. Suuremmat keskushermostoperäiset uusiutumat voidaan hoitaa lantion eksenteraatiolla, jolloin eloonjäämisprosentti on 30-50 %. Sitä vastoin lantion sivuseinämään laajentuminen liittyy huonompiin tuloksiin, ja pelkällä sädehoidolla saavutettu eloonjäämisosuus vaihtelee 0 prosentista 23 prosenttiin. Jos lantion sivuseinämän uusiutumat ovat yksittäisiä, potilaita voidaan hoitaa radikaalilla kirurgisella resektiolla ja intraoperatiivisella sädehoidolla. Tällä lähestymistavalla on raportoitu jopa 75 %:n elossaololukuja, kun saavutetaan täydellinen resektio.

Potilailla, joilla on pitkälle edennyt kohdun limakalvosyöpä tai joilla on tyypin II histologia, esiintyy usein peritoneaalisia tai etäpesäkkeellisiä uusiutumia. Sekundaarinen sytoreduktio on vaihtoehto hyväkuntoiselle potilaalle, jolla on pitkä taudista vapaa väli, mutta tavallisemmin näitä potilaita hoidetaan yhdistelmäkemoterapialla. Vaihtoehtoina ovat doksorubisiini ja sisplatiini, syklofosfamidi, doksorubisiini ja sisplatiini, paklitakseli ja sisplatiini yhdessä doksorubisiinin kanssa tai ilman sitä sekä karboplatiini ja paklitakseli. Vaikka vasteasteet vaihtelevat 38 prosentista 76 prosenttiin, elossaoloajan mediaani on noin 12 kuukautta.

Useimmilla uusiutunutta tautia sairastavilla potilailla on korkea-asteisia kasvaimia. Joillekin voi kuitenkin kehittyä matala-asteisia uusiutumia vatsakalvon tai keuhkopussin tilassa, joita voidaan hoitaa hormonihoidolla, jos ne ilmentävät hormonireseptoreita. Vastausprosentti valikoimattomassa ryhmässä potilaita, joilla oli uusiutunut syöpä, oli alle 15 %, mutta jopa 70 % kasvaimissa, jotka ilmentävät estrogeeni- ja progesteronireseptoreita. Pitkiä tautivapaita aikavälejä on raportoitu.

Seuraavat viitteet antavat yleiskatsauksen endometriumsyövän patologisiin ja genomisiin ominaisuuksiin:

Lax, SF. ”Molekyyligeneettiset polut erityyppisissä endometriumin karsinoomissa: fenotyyppisestä molekyylipohjaiseen luokitteluun”. Virchows Arch. vol. 444. 2004. s. 213-23.

Kandoth, C, Schultz, N. ”Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma”. Nature. vol. 497. 2013. pp. 67-73.

Lancaster, JM, Powell, CB, Kauff, ND. ”Society of Gynecologic Oncologists Education Committee statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions”. Gynecol Oncol. vol. 107. 2007. s. 159-62. (SGO:n koulutuskomitean lausunto perinnöllisen endometriumsyövän geneettisestä testauksesta on hyödyllinen viite, jonka avulla potilaat voidaan ohjata geneetikolle neuvontaa varten.)

Nout, RA, Smit, VT, Putter, H. ”Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2): an open-label, non-inferiority, randomisoitu koe (avoin, ei-vähemmänlaatuinen, satunnaistettu tutkimus)”. Lancet. vol. 375. 2010. s. 816-23.

Dowdy, SC, Borah, BJ, Bakkum-Gamez, JN. ”Prospektiivinen arvio lymfadenektomiaan liittyvästä eloonjäämisestä, sairastuvuudesta ja kustannuksista matalan riskin endometriumsyövässä”. Gynecol Oncol;. vol. 127. pp. 5-10.

Barlin, JN, Khoury-Collado, F, Kim, CH. ”Vartijaimusolmukekartoitusalgoritmin soveltamisen merkitys kohdun limakalvosyövän tähystyksessä: sinisolmukkeiden poistoa pidemmälle”. Gynecol Oncol. vol. 125. pp. 531-5.

Ballester, M, Dubernard, G, Lécuru, F. ”Detection rate and diagnostic accuracy of sentinel-node biopsy in early stage endometrial cancer: a prospective multicentre study (SENTI-ENDO)”. Lancet Oncol. vol. 12. pp. 469-76.

Walker, JL, Piedmonte, MR, Spirtos, NM. ”Laparoscopy compared with laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer: Gynecologic Oncology Group Study LAP2”. J Clin Oncol. vol. 27. 2009. pp. 5331-6.

Dowdy, SC, Borah, BJ, Bakkum-Gamez, JN. ”Postoperatiivista sairastuvuutta ja kustannuksia ennustavat tekijät potilailla, joilla on endometriumsyöpä”. Obstet Gynecol. vol. 120. 2012. s. 1419-27.

Nout, RA, van de Poll-Franse, LV, Lybeert, ML. ”Endometriokarsinoomapotilaiden pitkäaikaistulokset ja elämänlaatu, joita hoidettiin lantion sädehoidolla tai ilman lantion sädehoitoa postoperatiivista sädehoitoa endometriokarsinoomassa 1 (PORTEC-1) -tutkimuksessa”. J Clin Oncol. vol. 29. 2011. s. 1692-700.

”GOG 122 osoitti kemoterapian edut verrattuna koko vatsan alueen säteilytykseen potilailla, joilla on pitkälle edennyt endometriumsyöpä”.

Randall, ME, Filiaci, VL, Muss, H. ”Randomized phase III trial of whole-abdominal irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study”. J Clin Oncol. vol. 24. 2006. pp. 36-44.