UUSI TERAPIA
Primäärisissä pahanlaatuisissa kasvaimissa, joissa ei ole etäpesäkkeitä, kirurginen resektio, jossa on täysin negatiiviset mikroskooppiset marginaalit, antaa paremman eloonjäämismahdollisuuden, ja se on kirurgisen onkologian perusta. Historiallisesti vatsakalvokarsinomatoosista johtuvan pahanlaatuisen askitesin operatiivinen hoito oli varattu oireiden lievittämiseen tai kiireelliseen tarpeeseen poistaa obstruktio tai perforaatio. Vaikka peritoneaalista karsinomatoosia sairastavien potilaiden kasvaintaakan poistaminen on usein mahdotonta, aggressiivista sytoreduktiivista kirurgiaa yhdistettynä vatsakalvon sisäiseen kemoterapiaan joko intraoperatiivisesti hypertermian avulla (HIPEC) tai/ja varhaisessa postoperatiivisessa vaiheessa (EPIC) on tutkittu lähtökohtana eloonjäämishyötyjen parantamiselle pahanlaatuisen askiteksen tulevan kehittymisen estämisen tai lieventämisen ohella.
Ruuansulatuskanavan syövän osalta kasvaimen peritoneaalista uusiutumista esiintyy jopa 29 prosentilla potilaista. Ennen operatiivista toimenpidettä esiintyy subkliinisiä etäpesäkkeitä, jotka välttyvät preoperatiivisilta CT-kuvauksilta ja suoralta visualisoinnilta leikkauksen aikana. Nämä etenevät ja leviävät edelleen hematogeenisen disseminaation tai lymfaattisen leviämisen kautta kaukaisiin etäpesäkkeisiin ja tulevat kliinisesti näkyviin kuukausista vuosiin resektion jälkeen. Kasvainsoluja voi päästä verisuoni- tai imusuonitiloihin kirurgisen resektion aikana, mutta niistä ei tule kliinisesti merkittäviä, jos verisuonet pysyvät ehjinä, koska nämä endoteelipeitteiset kanavat ovat hyvin vastustuskykyisiä kasvaimen proliferaatiolle, jota Weiss kuvaa ”metastaattisen vajaatoiminnan teoriaksi”. Nämä kasvainsolut kuolevat usein vahingoittamatta isäntää. On olemassa erillinen mekanismi, joka voimistaa kasvaimen uusiutumista resektiokohdassa ja vatsakalvossa. Aggressiivisten resektiopyrkimysten jälkeenkin kasvaintaakka voi säilyä mikroskooppisella tasolla. Kasvainsolujen vangitsemishypoteesin mukaan leikkauksen aikana tapahtuva paikallinen trauma on vastuussa mikroskooppisten kasvainembolien irtoamisesta kasvaimen manipuloinnin tai imusuonten leikkauksen seurauksena. Näillä kasvainsoluilla on sitten mahdollisuus implantoitua viereisen vatsakalvon raakapinnoille. Kun tämä tapahtuu, paranemis- ja palautumisprosessit koteloivat kasvainsolut avaskulaarisiin vatsakalvon sisäisiin adheesioihin, mikä estää syövän pääsyn isännän luonnollisiin puolustusmekanismeihin ja systeemiseen kemoterapiaan. Tämä teoria johti perioperatiivisen intraperitoneaalisen solunsalpaajahoidon luomiseen, jota annostellaan vatsaonteloon jopa 7 d postoperatiivisesti ja joka kohdistuu mikroskooppisesti levinneeseen tautiin vatsaontelon sisällä.
Suoraan vatsaontelon sisälle annosteltavalla solunsalpaajahoidolla systeemiseen solunsalpaajahoitoon verrattuna saavutetaan korkeampi kudoskonsentraatio, sillä se kuljettaa solunsalpaajamyrkkyjä 2-3 mm:iin vatsaontelon kerrostumasta ilman, että ne imeytyisivät tai olisivat toksisia. Hypertermia tarjoaa lisäsytotoksisen vaikutuksen estämällä solujen replikaatio- ja korjausmekanismeja, ja se on synergistinen, sillä se alkaa 39 celsiusasteen lämpötilasta, kun sitä käytetään kemoterapeuttisten aineiden kanssa. Hyperterminen vatsakalvon sisäinen solunsalpaajahoito on hyödyllistä, kun se ajoitetaan välittömästi sen jälkeen, kun täydellinen sytoreduktio on ensin saavutettu, koska leikkauksen jälkeinen fibriinikerrostuma ja adheesiomuodostus rajoittavat tunkeutumissyvyyttä entisestään. Vatsakalvon sisäinen kemoterapia voidaan antaa avoimella tai suljetulla tekniikalla. Avoimen tekniikan uskotaan jakavan lämpöenergian homogeenisesti käyttämällä alueellisen diffuusion ominaisuuksia. Suljettu vatsaontelon solunsalpaajahoito mahdollistaa lisääntyneen vatsaontelon sisäisen paineen, jonka uskotaan syventävän solunsalpaajien tunkeutumista syvemmälle ilman, että leikkaustiimin altistumisriski kasvaa. Ei ole olemassa prospektiivisia tutkimuksia, joissa verrattaisiin avoimen ja suljetun tekniikan tehokkuutta.
Valintakriteereihin sen määrittämiseksi, minkälainen potilastyyppi hyötyy parhaiten perioperatiivisesta vatsaontelonsisäisestä solunsalpaajahoidosta, kuuluvat primaarikasvaimen alkuperä, kasvaimen biologia, kasvaimen vaihe, aiempi hoito systeemisellä solunsalpaajahoidolla tai kirurginen resektio ja vasteet näille hoitomuodoille, potilaan toimintakyky ja liitännäissairaudet sekä tärkeimpänä asiana kirurgisen leikkauksen tehokkuus. Roviello ym. osoittivat, että leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita esiintyi 44 prosentilla potilaista, joille tehtiin sytoreduktiivinen leikkaus, johon liittyi intraperitoneaalinen kemoterapia. Näihin komplikaatioihin kuuluivat yleisimmin haavainfektio, hematologinen toksisuus, suolistofisteli ja salaojitusta vaativa oireinen pleuraeffuusio. Uusintaleikkaus oli tarpeen 8 prosentilla tutkituista potilaista, ja kuolleisuus oli 1,6 prosenttia. Riippumattomia sairastuvuutta ennustavia tekijöitä olivat resektion jälkeen jäljellä oleva kasvain ja ikä. Selviytymistodennäköisyys oli suurempi potilailla, joilla oli munasarja- tai paksusuolen syöpä verrattuna mahasyöpään. Kirjallisuuden tarkempi tarkastelu osoittaa, että sytoreduktioon ja vatsakalvon sisäiseen solunsalpaajahoitoon liittyvä sairastuvuus vaihtelee 24,5 prosentista 54 prosenttiin ja kuolleisuus 1,5 prosentista 4 prosenttiin. Kun täydellinen sytoreduktiivinen leikkaus oli mahdollinen, elossaoloajan mediaani oli 32,4 kuukautta verrattuna 8,4 kuukauteen epätäydellisen resektion ryhmässä. Riippumattomia ennustetekijöitä, jotka liittyivät suotuisaan lopputulokseen, olivat täydellinen sytoreduktio, hoito toisella toimenpiteellä, rajoitettu peritoneaalinen karsinomatoosi, alle 65 vuoden ikä ja liitännäissytostaattihoidon käyttö. Negatiivisia riippumattomia ennustetekijöitä olivat neoadjuvanttisen kemoterapian käyttö, imusolmukkeiden mukanaolo, maksametastaasien esiintyminen ja huono histologinen erilaistuminen. Kaksi erillistä tutkimusta, jotka on omistettu komplikaatiomäärien ja niihin liittyvän sairastavuuden analysoinnille, osoittavat leikkauksen keston sekä resektioiden ja peritoneektomiatoimenpiteiden lukumäärän olevan yhteydessä suurimpaan komplikaatioita ennustavaan tekijään.
Seitsemänkymmentäviisi kirurgista syöpälääketieteilijää muodosti konsensuslausuman sytoreduktiivisen leikkauksen ja hypertermisen vatsakalvon sisäisen solunsalpaajaehkäisyn käytöstä paksusuolta alkunsa saaneiden pahanlaatuisten syöpien hoidossa vatsakalvolla. Kirjallisuuden tarkastelussa tunnistettiin osajoukko potilaita, joilla saavutettiin täydellinen sytoreduktio ja joihin yhdistettiin lämmitetty intraperitoneaalinen mitomysiini C ja postoperatiivinen systeeminen kemoterapia. Näillä potilailla oli paksusuolista alkuperää oleva metastaattinen tauti, ja heidän elossaolonsa mediaani oli jopa 42 kuukautta. Kliiniset ja radiologiset todisteet, jotka liittyivät onnistuneeseen täydelliseen sytoreduktioon (R0/R1 R-pisteytysjärjestelmän mukaan tai CC-0/CC-1 sytoreduktiopisteytyksen loppuunsaattamispisteytyksen mukaan), sisälsivät Eastern Cooperative Oncology Groupin suorituskykystatuksen, joka oli kaksi tai vähemmän, ei viitteitä vatsan ulkopuolisesta taudista, enintään kolme pientä, resektiokelpoista parenkymaalista maksametastaasia, ei viitteitä sappiteiden, virtsanjohdinten tai useamman kuin yhden suolen tukoksesta, ei ohutsuolen osallistumista, mukaan lukien suoliliepeet, ja pieni tautitilavuus ruoansulatuskanavan ja maksan ligamentissa. Näin määriteltiin hoitopolku, jonka avulla voitiin määrittää, mitkä potilaat hyötyisivät eniten kirurgisesta toimenpiteestä. Niille potilaille, joilla on uusiutunut ja/tai metastaattinen paksusuolisyöpä, johon on osallistunut vatsakalvo ja joiden suorituskyky on hyvä, joiden vaste systeemiseen hoitoon on hyvä ja/tai joiden maksan osallistuminen on vähäistä, olisi harkittava sytoreduktiivista leikkausta ja hypertermistä vatsakalvon sisäistä kemoterapiaa. Jos täydellistä sytoreduktiota ei voida selvästi saavuttaa, kirurginen toimenpide olisi varattava tilanteisiin, joissa tavoitteena on palliatiivinen hoito.
Vaikka sytoreduktioyrityksen jälkeen jäljelle jäävän jäännöstaudin määrän on osoitettu ennustavan ennustetta, resektion luokittelusta täydelliseksi tai epätäydelliseksi on tullut huolenaihe. Kirurgit käyttävät erilaisia menetelmiä määritellessään sytoreduktioasteen täydellisyyttä. Jopa 74 prosenttia tutkituista asiantuntijoista pitää sytoreduktioasteen täydellisyyttä (CC) parhaana jäännöstaudin luokittelujärjestelmänä. Tämä Sugarbakerin ehdottama pistemäärä perustuu sisplatiinin maksimaaliseen intratumoraaliseen tunkeutumiseen (2,5 mm). Tämä arvo saatiin kontrolloidussa koeasetelmassa käyttäen mikroskooppia, jota ei käytetä leikkaushetkellä, eikä sitä voida soveltaa muihin usein käytettyihin kemoterapeuttisiin aineisiin. Sen sijaan jäännöstauti luokitellaan käyttämällä CC-pistemäärää, joka perustuu jäljellä olevaan makroskooppiseen tautiin, mikä johtaa havainnoitsijan vaihteluun.
On tiedossa, että sytoreduktiiviseen leikkaukseen ja hypertermiseen intraperitoneaaliseen kemoterapiaan liittyy korkea sairastuvuus. Pitkään elossa olleiden elämänlaadun arvioimiseksi on kehitetty useita välineitä. Niillä mitataan eri muodoissaan fyysistä, toiminnallista, sosiaalista/perheellistä ja emotionaalista hyvinvointia. Piso et al. tekivät katsauksen lyhyen ja pitkän aikavälin elämänlaadun arvioinneista potilailla, joille oli tehty sytoreduktiivinen leikkaus ja sen jälkeen intraperitoneaalinen kemoterapia. Kirjallisuuden tarkastelu osoittaa, että vaikka leikkaus ja leikkauksen jälkeiset komplikaatiot aluksi heikentävät elämänlaatua, toimintakyky palautuu lähtötasolle, eikä useimmilla potilailla ole juurikaan tai lainkaan rajoituksia, kolmen kuukauden kuluttua hoidon jälkeen. Sytoreduktiivisesta kirurgiasta ja vatsakalvon sisäisestä solunsalpaajahoidosta ei ole satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia, joissa arvioitaisiin myös elämänlaatua. Elämänlaadun arviointia tässä potilasryhmässä, jonka elinajanodote on jo ennestään rajallinen, ei voida jättää huomiotta, ja se olisi sisällytettävä kliinisiin tutkimuksiin, joissa arvioidaan tämän hoidon tehokkuutta.
Potilaiden, joilla on ei-munasolmukkeen pahanlaatuinen askites ja viitteitä aliravitsemuksesta, kokonaiseloonjäämisennusteen on raportoitu olevan huonompi, ja eloonjäämisennusteen mediaani on 23 kuukautta, kun se on ollut 89,9 %:lla yhden vuoden eloonjäämisennusteessa silloin, kun askitesia ei esiinny. Loggien ja muiden tekemässä Phas I/II -tutkimuksessa osoitettiin, että yhdistelmähoito, joka koostui radikaalista kirurgisesta poistosta ja vatsakalvon sisäisestä lämmitetystä solunsalpaajahoidosta, jossa käytettiin mitomysiini C:tä, oli tehokas keino lievittää tautia estämällä askitesin uusiutuminen jopa 75 prosentilla potilaista mediaanikeston ollessa 7,5 kuukautta. Radikaali poisto arvioitiin R2-luokituksen mukaiseksi 78 prosentilla kyseisistä potilaista, mutta R2-luokan resektioinnin yhteyttä askitesin muodostumisen pysäyttävään toimintaan ei raportoitu. Positiivista vatsakalvon sytologiaa, jossa ei ollut karkeaa askitesta, havaittiin 35,3 prosentilla tutkituista potilaista. Vatsakalvon sisäisen lämmitetyn solunsalpaajahoidon antaminen esti askiteksen kehittymisen kaikilla näillä potilailla enintään 9,4 kuukauden mediaanikeston ajan. Potilaille, joilla ei ollut positiivista sytologiaa, ei koskaan kehittynyt askitesta, mikä viittaa siihen, että vatsaontelonsisäinen kemoterapian anto voi estää pahanlaatuisen askiteksen muodostumisen. Potilaiden valintakriteereihin kuuluivat vakavien loppuelinten toimintahäiriöiden puuttuminen, maksametastaasien puuttuminen, normaali hyytymisprofiili, albumiini yli 2,8 g/dl, maksan toimintakokeet alle kolminkertaiset normaalit arvot ja seerumin kreatiniini alle 2,0 mg/dl, mikä saattaa selittää korkean onnistumisprosentin tässä hyvin valikoidussa alaryhmässä. Toisessa vaiheen II tutkimuksessa Bitran osoitti, että vatsaontelonsisäinen bleomysiinin anto onnistui 60 prosentilla potilaista poistamaan kokonaan pahanlaatuiseen syöpään liittyvän askiteksen määrään, jota ei voitu havaita fyysisellä tutkimuksella tai radiologisella tekniikalla. Tämän 10 potilaan ryhmän primaarisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin kuului maha-, munasarja- ja haimasyöpiä, jotka eivät aiemmin vastanneet systeemiseen kemoterapiaan. Kaikkien potilaiden tehollinen kreatiniinipuhdistuma oli yli 70 ml/min. Vatsakalvonsisäisen bleomysiinin vaikutus kesti keskimäärin 8,6 kuukautta, ja se oli yleisesti ottaen hyvin siedetty, ja vatsan turvotus ja kipu olivat yleisimmät toimenpiteen jälkeiset valitukset. Schilsky ja muut käyttivät vatsakalvon sisäistä sisplatiinia ja fluorourasiilia ilman sytoreduktiivista leikkausta potilailla, joilla oli pitkälle edennyt vatsaontelon sisäinen syöpä ja jotka olivat aiemmin olleet alttiita tavanomaiselle systeemiselle solunsalpaajahoidolle, ja osoittivat suotuisan vasteen hoidolle niiden potilaiden alaryhmässä, joilla oli kliinisesti ilmeisesti pahanlaatuista askitesia ja halkaisijaltaan alle yhden senttimetrin suuruisia vatsakalvon kasvainkyhmyjä. Viiden vatsaontelonsisäisen solunsalpaajahoitojakson jälkeen yhdellä potilaalla, jolla oli pahanlaatuinen askites ja tuntematon primaarinen pahanlaatuinen kasvain, todettiin täydellinen patologinen remissio, joka vahvistettiin toisen laparotomian avulla. Kuusi potilasta, joilla oli munasarjasta, paksusuolesta tai tuntemattomasta primaarisesta pahanlaatuisesta kasvaimesta johtuva vaikeahoitoinen pahanlaatuinen askites, saivat vatsakalvonsisäistä kemoterapiaa, ja vatsakalvonesteen sytologiasta tuli negatiivinen, ja askites korjaantui täydellisesti kahden tai kolmen kemoterapiasyklin jälkeen.
Potilaille, joilla on vatsakalvokarsinoomatoosi, johon liittyy oireista johtuvaa pahanlaatuista askitesia ja joille ei voida tehdä sytoreduktiivista leikkausta, kemoterapiahoito voidaan antaa tehokkaasti laparoskooppisia tekniikoita käyttäen, ja sen avulla on tarkoitus saada aikaan palliatiivinen parannus. Laparoskopian etuja ovat muun muassa se, että se on vähemmän kivulias menetelmä pahanlaatuisen kasvaimen diagnosoimiseksi ja vaiheistamiseksi, ja se tarjoaa lyhyemmän sairaalahoidon ja vähemmän kipua eksploratiiviseen laparotomiaan verrattuna. Garofalo ja muut tutkivat potilaita, joilla oli primaarista mahalaukun, munasarjojen, rinnan tai vatsakalvon mesoteliooman pahanlaatuisista kasvaimista johtuva heikentävä askites ja jotka eivät olleet ehdolla resektioon laajan vatsakalvokarsinomatoosin vuoksi. Laparoskooppisesti suoritetun minimaalisen viskerolyysin jälkeen, jolla optimoitiin kemoterapian kosketus vatsakalvon pintoihin, vatsakalvon sisäinen kemoterapia annettiin 10 mm:n infuusiotrokarin kautta ja kerättiin kolmen 5 mm:n imutyhjennyksen kautta. Tyhjennykset jätettiin paikoilleen ja poistettiin postoperatiivisesti, kun tyhjennys oli minimaalista, jotta reaktiivinen neste saatiin poistettua ja estettiin nestekertymien ja/tai infektoituneen askitesin muodostuminen. Sisplatiinia ja doksorubisiinia käytettiin munasarjasyöpään, peritoneaaliseen mesotelioomaan tai rintasyöpään vastaavilla annoksilla, joita käytetään nykyisissä vakiokäytännöissä näissä pahanlaatuisissa kasvaimissa sytoreduktion jälkeen. Paksusuolen tai mahalaukun pahanlaatuiset kasvaimet saivat mitomysiini C:tä. Vatsakalvon ontelon keskilämpötila oli 42 °C. Leikkauspöytää kallistettiin 15 minuutin välein, ja perfuusion kokonaiskesto oli 90 minuuttia. Kaikissa tapauksissa askiteksen havaittiin hävinneen. Seurantaan käytettävissä olleista 14 potilaasta 10:n keskimääräinen elossaoloaika oli 29 viikkoa. Toimenpiteeseen ei liittynyt sairastuvuutta eikä kuolleisuutta. Toisessa tutkimuksessa laparoskooppisella HIPEC:llä, jossa käytettiin mitomysiiniä ja sisplatiinia, onnistuttiin lievittämään pitkälle edenneen, leikkauskelvottoman mahasyövän aiheuttamaan pahanlaatuiseen askitekseen liittyviä oireita, ja kaikki potilaat eivät enää tarvinneet paracentesia. Komplikaatioiden määrä oli vähäinen, ja yhdellä potilaalla esiintyi viivästynyt mahalaukun tyhjeneminen. Keskimääräinen sairaalassaoloaika oli 8 d. Elämänlaadun paranemista ei tutkittu virallisesti. Suurin tähän mennessä saatavilla oleva sarja on usean laitoksen analyysi, johon osallistui 52 potilasta ja jossa käytettiin laparoskooppista HIPEC-menetelmää, jossa käytettiin samankaltaista tekniikkaa ja samankaltaisia kemoterapeuttisia aineita kuin aiemmin kuvatuissa menetelmissä, ja joka johti askitesin täydelliseen häviämiseen 94 prosentilla potilaista. Taustalla olevia primaarikasvaimia olivat mahalaukun, paksusuolen, munasarjojen, rintojen, vatsakalvon mesoteliooma ja melanooma. Eloonjäämisajan mediaani oli 14 viikkoa. Leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita oli kaksi pientä haavainfektiota ja yksi syvä laskimotromboosi. Keskimääräinen sairaalassaoloaika oli 2,3 d. Laparoskooppinen HIPEC-hoito on arvokas hoitomuoto refraktorisen pahanlaatuisen askitesin lievittämisessä riippumatta taustalla olevasta primaarikasvaimesta, eikä siihen liity merkittäviä komplikaatioita tai hoitoon liittyvää kuolleisuutta, mikä tekee siitä turvallisen ja tehokkaan tekniikan, jolla voidaan todistetusti parantaa oireista pahanlaatuista askitesia.
Muita parhaillaan tutkittavia uudempia hoitomuotoja pahanlaatuisen askitesin muodostumisen estämiseksi ovat muun muassa seuraavat: VEGF:n estäjän antaminen vatsakalvon sisäisesti; matriksin metalloproteinaasin estäjät, kuten Batimastat; immunoterapeuttiset aineet, kuten interferoni, kasvainnaekroositekijä, Corynebacterium parvum ja streptokokki-valmiste OK-432; ja viime aikoina monoklonaalista vasta-ainehoitoa hyödyntävä radioimmunoterapia. Näiden menetelmien tulokset vaihtelevat, koska potilasmäärät ovat rajalliset. Vaikka nämä uudemmat hoitovaihtoehdot ovat lupaavia, kliinisen arvioinnin jatkaminen pahanlaatuista askitesia sairastavilla potilailla on perusteltua.