Re-epitelisaatio: epiteelin rajan eteneminen haavan paranemisen aikana

Introduction

Aikuisen iho koostuu kolmesta kerroksesta: epidermiksestä ja dermiksestä, jotka on erotettu toisistaan tyvikalvolla. Kun syntyy syvä vamma, joka tuhoaa osan dermiksestä, se on korjattava nopeasti suojakerroksen palauttamiseksi. Haavan paraneminen in vivo on monimutkainen korjausprosessi, jota organisoivat solunsisäiset ja solujen väliset reitit. Ihon eheyden palauttaminen tapahtuu neljässä peräkkäisessä mutta päällekkäisessä vaiheessa: hyytyminen, tulehdus, uudelleenepitelisaatio ja uudelleenmuodostuminen. Välittömästi vamman jälkeen muodostuu hyytymä, joka koostuu pääasiassa fibriinikuiduista ja verihiutaleista ja tukkii haavan (vaihe 1). Seuraavien 2-10 päivän aikana (vaihe 2) hyytymään tunkeutuu jatkuvasti tulehdussoluja, jotka poistavat jäänteitä ja vapauttavat kemiallisia tekijöitä, kuten verisuonten endoteelin kasvutekijää ja transformoivaa kasvutekijä-beetaa. Kun kemiallinen gradientti on muodostunut, eri solut rekrytoituvat rakentamaan uutta kudosta (vaihe 3). Toisaalta dermikseen rekrytoituu uusverisuonia ja fibroblasteja (jotka laskevat kollageenia), jotka muokkaavat hyytymän granulaatiokudokseksi, joka tukee ravitsemuksellisesti ja fyysisesti ylempien kerrosten korjausta. Toisaalta keratinosyytit vaeltavat ja lisääntyvät haavan reunalla laajentaakseen epidermiksen useista solukerroksista muodostunutta epiteelimattoa. Tätä prosessia kutsutaan uudelleenepitelisaatioksi, ja se kestää kahdesta kolmeen viikkoa. Vaiheen 3 lopussa fibroblasteista muuntuneet myofibroblastit supistuvat ja pyrkivät kokoamaan haavan reunan yhteen. Ne häviävät apoptoosin kautta dermikseen. Uudelleenmuodostus (vaihe 4) jatkuu kuukausia tai jopa vuosia normaalin ihon homoeostaasin palauttamiseksi. Normaali anatominen rakenne ei kuitenkaan täysin palaudu, ja granulaatiokudoksesta muodostuu arpi. Tämä pätee aikuisten ihmisten suuriin haavoihin, mutta ihmisalkioiden haavat voivat sulkeutua täydellisesti, eikä syitä tähän täysin ymmärretä. Mielenkiintoista on, että arpimuodostuksen uskotaan olevan evolutiivinen uhraus haavan nopean sulkeutumisen saavuttamiseksi, ja tähän viittaa voimakas ja tarpeeton tulehdusreaktio, joka välittää systemaattista solukäyttäytymistä uudelleenepitelisaation aikana vapauttamalla kemiallisia signaaleja. Kaikissa tapauksissa lopullinen arpi on seurausta solujen ja mikroympäristön välisestä vuorovaikutuksesta fysikaalisten ja kemiallisten tekijöiden kautta neljän vaiheen aikana.

Tässä keskitymme re-epitelisaatioon, kun keratinosyytit, epidermistä vallitsevat solut, irtoavat tyvikalvosta, vaeltavat kohti haavan reunaa ja lisääntyvät granulaatiokudoksessa olevien morfogeenien ohjaamina . Useat ryhmät ovat viime aikoina tehneet erittäin huolellisia in vitro -epiteelin migraatiokokeita . Ne on toteutettu kiinteällä alustalla, ja niihin liittyy etenevä monokerros, jota motivoi solujen kollektiivinen käyttäytyminen migraation, voimien synnyn ja solujen sytoskeletin uudelleenjärjestäytymisen kautta marginaalissa. Havainnot osoittavat solujen ei-intuitiivisen tavan saavuttaa kestävyys korjauksen aikana, jolloin kemotaksis ei näytä olevan ratkaisevaa solujen globaalin siirtymisen kannalta in vitro. Koska haavassa in vivo vapautuu runsaasti morfogeneettisiä signaaleja verrattuna in vitro -kokeisiin, kemotaksis kuitenkin hallitsee solujen kollektiivista käyttäytymistä haavan paranemisprosessin aikana. Lähempänä in vivo -haavan paranemista (kuva 1a(i)(ii)) keinotekoinen sarveiskalvo on muodostettu (kuva 1b(i)(ii)) lisäämällä epiteelisoluja, fibroblasteja ja kasvutekijöitä kolmiulotteiseen Petrimaljaan. Mielenkiintoista on, että kaikki nämä työt koskevat pikemminkin pyöreää geometriaa kuin aiemmissa kokeissa tehtyä lineaarista leikkausta. Vaikka nämä järjestelmät ovatkin hyvin kontrolloituja, on epäselvää, kuvaavatko ne in vivo -haavan paranemisen koko monimutkaisuutta. Sekä in vivo- että in vitro -kokeissa on kuitenkin havaittavissa epäsäännöllistä rajakehitystä, mikä viittaa mahdolliseen yleiseen epäsäännöllisyyteen, joka johtuu kemotaksiasta (kuva 1).

Tässä työssä kuvaamme uudelleenepitelisaatiota tarkastelemalla kudoksessa olevaa ympyränmuotoista reikää ja sovitamme siihen hiljattain julkaistun dynaamisen mallin, jossa on kyse morfogeneettisten gradienttien vetämästä kemiallisesta siirtymisestä. Koska malli on jatkuva, se kuvaa kudosta asteikolla, joka on suurempi kuin solujen koko mutta pienempi kuin reiän koko. Tässä emme erottele solulajeja tai kemoattraktanttien luokkia. Jälkimmäistä syötetään jatkuvasti saapuvasta virrasta kolmannesta ulottuvuudesta, joka on normaali epiteelikerrokselle, ja solureseptorit ottavat sitä vastaan. Kuten kappaleessa , liikkuvan kerroksen ohuus muuttaa kolmiulotteisen prosessin kaksiulotteiseksi malliksi, jossa paikallinen paksuuden vaihtelu rajalla vaikuttaa jännitykseen T. Lisäksi oletamme, että liikkuvan kerroksen ja substraatin välillä on voimakas viskoosinen kitka , mikä mahdollistaa Darcyn lain kirjoittamisen keskimääräiselle nopeuskentälle kudoksen sisällä, kun taas solujen ja solujen väliset vuorovaikutukset ja mitoosi muutetaan rajapinnan reunaehdoiksi jyrkässä rajapintarajassa. Esittelemme ensin fysikaalisen mallin, sitten analyyttisen käsittelyn, jossa annetaan eksplisiittinen ratkaisu pyöreälle geometrialle ja tutkitaan sen vakautta. Itse asiassa lineaarisen rajan tapauksessa on osoitettu, että pienillä nopeuksilla esiintyy pitkän aallonpituuden epävakautta, joka johtuu Goldstonen moodista (translaation invarianssi), jota pelkkä pintajännitys ei onnistu estämään . Intuitiivisesti voidaan odottaa, että se katoaa pienissä rei’issä, kun pintajännityksen vaikutus korostuu. Päinvastoin, kuten in vitro -kokeissa, suuremmissa rei’issä voi esiintyä ääriviivojen epävakautta, joka johtaa dynaamiseen käyttäytymiseen, jota pyrimme ennustamaan. Vakausanalyysia pidemmälle menevä, ajasta riippuvainen vapaan rajan ongelma edellyttää numeerisia menetelmiä, joilla voidaan ratkaista yhtälöitä kehittyvillä alueilla. Ratkaisemme ongelmamme tasomäärämenetelmillä, jotka Osher & Sethian kehitti ensimmäisen kerran 1980-luvulla ja jotka pystyvät seuraamaan liikkuvia rajapintoja ja topologisia muutoksia automaattisesti ja joita on sovellettu menestyksekkäästi ongelmiin, kuten nesteen ja kaasun vuorovaikutukseen, kuvankäsittelyyn ja kasvainten kasvuun. Teoreettisen ongelmamme luonteen vuoksi valitsemme kasvainten kasvua varten kehitetyn menetelmän. Seuraavassa esittelemme ensin mallin ja esittelemme tärkeimmät fysikaaliset parametrit, sitten analyysin heikon amplitudin epävakauden varalta ja lopuksi numeeriset menetelmät ja simulaatiot sulkeutumisen lopullista tilaa varten.

Malli

Harkitsemme ympyränmuotoista reikää Ω kaksiulotteisessa solupopulaatiossa, jonka tiheys ρ on upotettuna morfogeneettiseen ympäristöön (kuva 2). Solut vaeltavat ylöspäin morfogeenigradienttia, jolloin kemotaktinen vuo on verrannollinen morfogeenien konsentraatiogradienttiin ja Λc on liikkuvuusvakio. Morfogeenien jakautuminen reiän Ω sisä- ja ulkopuolella ruokitaan alhaalta tulevista lähteistä. Mitoosia tapahtuu vain rajalla ja sulkeutuminen tapahtuu enimmäkseen migraation avulla. Solupopulaation massatase on tällöin

2.1

Kudoksen tilavuuskasvua (γ = 0) lukuun ottamatta kudoksen periferiaa solutiheys on vakio ja ρ = ρ0. Yhtälö (2.1) yksinkertaistuu ja antaa, että rintaman normaalinopeus on suoraan verrannollinen normaaliin konsentraatiogradienttiin. Äärimmäisen pienillä nopeuksilla solujen siirtyminen täyttää Darcyn lain , jolloin Mp on huokoisuuskerroin, joka on epiteelin korkeuden neliö jaettuna kitkakertoimella. Kuten artikkelissa , tämä laki on johdettavissa kudoksissa, kun faasien välinen kitka tai kitka alustan kanssa tasapainottaa soluihin vaikuttavan elastisen jännityksen hydrostaattisen osan. Haava häiritsee ympäristön homoeostaattista tilaa, ja morfogeenien lähde pyrkii palauttamaan optimaalisen tasapainoarvon aukkoon c0. Kun otetaan tämä konsentraatio morfogeenikonsentraation yksiköksi (jolloin ), τc ottoaika aikayksikkönä ja Le pituusyksikkönä (jolloin , De on diffuusiokerroin epiteelin sisällä), saadaan

2.2

indeksillä h tai e viitataan sisäiseen (aukko) tai ulompaan (epiteeli) alueeseen. δ = Dh/De edustaa reiän Dh:n ja kudoksen De:n diffuusiokertoimen suhdetta, se on suurempi kuin 1, ja α kertoo sen poikittaisvirran voimakkuuden, joka ylläpitää morfogeenitasoa reiän sisällä. Solujen migraation suhteellisen hitauden vuoksi jätämme aikariippuvuuden huomiotta yhtälössä (2.2). Kun De/Mp otetaan paineyksiköksi, Darcyn laki yksinkertaistuu muotoon, jossa säilytämme yksinkertaisuuden vuoksi samat merkinnät p:lle ja v:lle. Massatasapainoyhtälöstä (2.1) saamme seuraavan Laplace-yhtälön, joka kytkee tuntemattoman paineen p kemoattraktiivisen aineen konsentraatioon c:

2.3

Siten saadaan, missä ϕ on holomorfinen funktio, joka täyttää Δϕ = 0. Lopuksi on kiinnitettävä erityistä huomiota rajapinnan reunaehtoihin. Yhtälön (2.2) osalta ne koskevat konsentraation jatkuvuutta ja virtauksen epäjatkuvuutta, jotka johtuvat mitoosin aiheuttamasta morfogeenin kulutuksesta rajalla

(havainnollistamiseksi ks. ):

2.4

jossa N on ulkonormaali. Γ2 on rajalla rajoitettu ottonopeus, jota käsitellään jäljempänä yhdessä mitoosinopeuksien Γ1 jakanssa rajalla. Kapillaarisuus korjaa painehypyn rajapinnassa

2.5

, mikä antaa vapaan rajan ehdon ottaen huomioon geometrisen vaikutuksen, jossaon paikallinen kaarevuussäde.on yhtä suuri kuin säde, jos geometria on ympyrä. Se ottaa kuitenkin huomioon paikallisen vaikutuksen pienellä pituusskaalalla, kun reuna häiriintyy. Samalla rajapinnan nopeuseroaa epiteelin nopeudesta v rajalla tapahtuvan solujen proliferaation vuoksi ja saadaan

2.6

jossa Γ1 on mitoosinopeus ja σ kapillaarien lukumäärä, joka liittyy rajapinnan jännitykseen T, jotenHaavan paranemista in vivo hallitsee kaksiulotteinen migraatio ja morfogeenit eivät luultavasti ole ravinteita, joten Γ2 häviää ja Γ1c on korvattava, jos tarkastellaan myös mitoosia ilman ravinnepitoisuuksien määrällistä vaikutusta. Kapillaarilukuun σ saattaa liittyä aktiinikaapelin (niputettujen mikrofilamenttien) toimintaa soluissa. Alkion haavan paranemisen aikana etureunasolut voivat koordinoida aktiinikaapeleitaan globaalisti, mikä synnyttää vaikutuksen makroskooppisella tasolla. Aikuisilla tämä koordinoitu käyttäytyminen kuitenkin häviää, joten aktiinikaapeleiden vaikutus voi vaikuttaa vain paikallisesti. Tämä muistuttaa mallimme σ:tä, joka ei ole tehokas suurissa haavoissa. Yhtälöiden (2.2) ja (2.3) tarkastelu yhdessä reunaehtojen (2.4), (2.5) ja (2.6) kanssa osoittaa, että kemostaattisesti ohjattu migraatio on todellakin vapaan rajan ongelma, johon liittyy useita parametreja biologisen monimutkaisuuden edustamiseksi, ja yksinkertaisten tapausten, esimerkiksi ympyränmuotoisen sulkeutumisen, tutkiminen voi auttaa ymmärtämään niiden vastaavaa roolia. Näin ollen esitämme ensin analyyttiset tulokset reiälle, joka pysyy koko ajan ympyränmuotoisena, ja sitten sen stabiilisuuden.

Tulokset

3.1. Säännöllinen ympyränmuotoinen sulkeutuminen

Kvasistaattisessa approksimaatiossa yhtälö (2.2) voidaan ratkaista analyyttisesti ja saadaan

3.1

I0 (vastaavasti K0), joka on nollan kertaluvun modifioitu Besselin funktio, säännönmukainen pisteessä r = 0 (vastaavasti r → ∞). Yhtälössä (3.1) otetaan huomioon jatkuvuus rajapinnassa, A on annettu vuon jatkuvuudella, ja se kuuluu

3.2

seuraavalla määritelmällä(kahden peräkkäisen Besselin funktion suhde) ja vastaavalla määritelmälläPaineeksi P0 epiteelin sisällä tulee

3.3

Käytämme Laplacen lakia tuntemattomien vapausasteiden vahvistamiseen. Holomorfinen funktio ϕ, joka on verrannollinen log(r):ään, edustaa mahdollista ajavaa voimaa, joka esiintyy rajapinnassa (eli ns. kenotaksia, joka on määritelty kohdassa ). Itse asiassa jopa ilman morfogeenejä havaitaan in vitro epiteelin migraatiota kiinteällä alustalla, mikä saattaa johtua solujen sytoskeletin uudelleenorganisoitumisesta haavan reunalla. Huomattakoon, että malli pysyy voimassa, jos kemotaksia ei oteta huomioon edellyttäen, että pituus- ja aikayksiköiden määritelmää muutetaan. Lisäksi C0 ja P0 riippuvat ajasta R(t):n kautta. Yksinkertaisuuden vuoksi jätämme pois

aikariippuvuudenYhtälöstä (3.5) johdettu sulkeutumisnopeuson tällöin

3.4

Sulkeutumisnopeus on vakio suurilla rei’illä ja on eksponentiaalisesti pieni , kun säde R muuttuu pieneksi, jos rajoitutaan kemotaattiseen migraatioon ja proliferaatioon. Suuren reiän säde alkaa siis pienentyä lineaarisesti ajassa, mutta täydelliseen sulkeutumiseen kuluu ääretön aika. Pienissä rei’issä kemotaksis muuttuu alivoimaiseksi verrattuna kenotaksis Ainiin rajapinnalla, joka ohjaa sulkemisdynamiikkaa, ja säde täyttää diffuusiolain t1/2 . Kuvassa 3 on esitetty R:n funktiona α:n, δ:n ja Ain/Λ:n eri arvoille, ja §4 sisältää keskustelua parametreista.

3.2. Ympyränmuotoisuuden menetys

Yhtälö (3.4) on kuitenkin voimassa vain, jos ympyränmuotoinen ääriviiva säilyy. Siksi suoritamme lineaarisen stabiilisuusanalyysin suurille haavoille (Ain ∼ 0) olettaen säteen pieneksi harmoniseksi häiriöksi , joka aiheuttaa saman kertaluvun ε muutoksia paineeseen P ja konsentraatiokenttään C seuraavasti:

3.5

jossa indeksi i tarkoittaa joko reikään (h, 0 < r < R) tai epidermiin (e, R < r < ∞) suhteutettua suureen. Vaikka kaikki häiriösuureet riippuvat valitusta moodista n, lineaarinen häiriöanalyysi käsittelee näitä moodeja itsenäisesti. Jätetään siis n-indeksi pois ja lasketaan perturbatiiviset konsentraatiokentät ci(r) yhtälöstä (2.3)

3.6

kun taas perturboiva painekenttä saadaan kaavalla, jossa otamme huomioon holomorfisen funktion ϕ harmoniset moodit B:n ollessa kiinteä Laplacen laillaε:n heikkouden vuoksi yhtälösysteemimme, kun se on kerran linearisoitu, voidaan ratkaista analyyttisesti, ja moodin n kasvuvauhti on

3.7

missä

Yhtälö (3.7) edustaa implisiittistä suhdetta Ωn:lle, joka ratkaistaan iteratiivisin tekniikoin, ja positiiviset arvot ilmaisevat moodeja, jotka ovat vastuussa ympyräreunan epävakautumisesta siirtymisen edetessä. Tulokset esitetään eri Λ:n, α:n ja δ:n arvoille, jolloin Ωn on esitetty kuvassa 4. Katso parametreja koskeva keskustelu kohdasta 4. Tulokset osoittavat epävakautta, joka johtaa poikkeamiseen ympyrästä lyhyessä ajassa, kun n on enintään kriittinen tila nc (kapillaarisuuden vahvistama). Siksi numeeriset simulaatiot ovat välttämättömiä, jotta voidaan mennä lineaarista analyysia pidemmälle ja ottaa epälineaarisuudet täysimääräisesti huomioon.

3.3. KUVA 3.1. Kasvunopeus Ωn aaltoluvun n funktiona. Täydellinen dynamiikka ja numeeriset menetelmät

Diskretisoimme yhtälössä (2.2) olevan c:n ja yhtälössä (2.3) olevan paineen p kartesiolaisella verkolla avaruudessa ja implisiittisesti ajassa käyttäen epälineaarista adaptiivista Gauss-Seidelin iteratiivista menetelmää . Alueen rajalla asetetaan sekä c:n häviävät arvot että p:n normaali gradientti. Sitten lisätään kohinaa C = c + χ, jossa Aloitetaan täydellisestä ympyrästä, jossa R = 90, ja haavan sulkeutumista seurataan kohdassa kehitetyllä tasojoukkomenetelmällä, jossa skalaarifunktio Φ, jossa kuvaa haavaa (Φ < 0), epiteeliä (Φ > 0) ja rajapintaa (Φ = 0). Yhtälön (2.5) normaali ja kaarevuus lasketaan tavanomaisen differentiaaligeometrian avulla: ja Φ päivitetään relaatiolla , jossa Vext on yhtälöstä (2.5) saatavan Vintin vakiojatkumo rajapinnalla gradienttia seuraten Huomattakoon, että tämä menetelmä simuloi täydellistä ympyränmuotoista sulkua ilman kohinaa. Tulostemme mukaan haava poikkeaa täydellisestä ympyrästä pian kasvun jälkeen, kuten kuvista 5 ja 6 nähdään ja mikä on sopusoinnussa stabiilisuusanalyysin kanssa.

Keskustelu ja johtopäätökset

Mallissa on useita toisistaan riippumattomia parametreja. Osa niistä voidaan korjata julkaistujen kokeellisten tietojen avulla (taulukko 1). Nopeusyksikkömme on yhteensopiva sarveiskalvon sulkeutumisnopeuden kanssa (3 vuorokautta noin 3 mm:n säteen omaavalle reiälle ), jolloin saadaan Λ ∼ 1 tälle kokeelle yhtälön (3.2) mukaisesti. Kuvassa 4 varioimme parametreja α ja δ, joita on vaikeampi arvioida, sekä myös Λ. Koska haavat ovat käytännössä suuria, lineaarinen stabiilisuusanalyysi antaa aina epävakauden, ja tämä johtopäätös on vankka parametrien muutoksille. Tämä havainto vahvistetaan täysin epälineaarisilla simulaatioilla samalla parametrialueella (kuvat 5 ja 6). Simuloinneissa suuri Λ (noin 10, kokonaisaika noin 60) nopeuttaa sulkemista verrattuna pieneen Λ (noin 1, kokonaisaika noin 600). Kuvassa 5a on tyypillinen esimerkki sulkemisprosessista, kun α = 1 ja δ = 2. Etenevä rajapinta muuttuu aaltoilevaksi haavan parantuessa; kun haavasta tulee kuitenkin pieni, pintajännitys vakauttaa haavan uudelleen perunan muotoon, joka on lineaarisen stabiilisuusanalyysin mukainen. Tämä pintajännitys voi myös puristaa haavat pienemmiksi paloiksi, kuten kuvassa 5b(ii), kuvassa 6 ja . Tämä tapahtuma edellyttää aluksi epäsäännöllisempää sulkeutumista (punaiset nuolet kuvassa 6), jolloin kemoattraktiivisen aineen pitoisuus on epäyhtenäisempi, koska poikittaisvirta on riittämätön (α = 0,1). Pinch-off voi tapahtua sekä sulkemisen väli- että loppuvaiheessa (keltaiset nuolet), mikä vastaa havaintoja haavan paranemisen myöhäisvaiheessa MDCK-solujen monokerroksessa (kuva 6, oikealla), mikä viittaa samaan käyttäytymiseen monimutkaisemmissa haavan paranemisprosesseissa.

Tässä työssä olemme osoittaneet teoreettisesti, että haavan uudelleenepitelisaatio antaa rajan epästabiiliuden kliinisesti realistisilla parametreilla. Kemotaksiksen ohjaamana mallissamme ei esitetä muita solutoimintoja, jotka sulkevat haavan lopullisessa vaiheessa. Oletamme kuitenkin, että tämä kemotaktinen epävakaus haavan rajalla voi vaikuttaa lopullisen korjauksen laatuun. Alkion haavan paranemisen aikana, jolloin havaitaan täydellinen rekonstruktio, haava sulkeutuu ”kukkaronnyörillä”, joka edustaa aktiinikaapelin helpottamaa etureunan solujen koordinointia. Tämä mekanismi on kadonnut aikuisen ihossa, jossa haava sulkeutuu solujen (useiden kerrosten) ryömiessä granulaatiokudoksessa . Verrattuna staattiseen substraattiin in vitro, granulaatiokudos supistuu uudelleenepitelisaation lopussa myofibroblastien toimesta . Tämän tarkoituksena on tosiaan saattaa reuna yhteen, mikä muistuttaa ”kukkaronnyöriä”, mutta näiden solujen aiheuttaman supistumisen on oltava sopusoinnussa synkronisen materiaalin koostumuksen kanssa, mikä on mekaanisesti ja systemaattisesti haaste .

Loppupuolella keskustelemme mallistamme ihon haavan paranemisen yhteydessä in vivo . Kun haava menee syvälle dermikseen, mikä on tilanne useimmissa haavoissa, nämä kaksi kerrosta käyttäytyvät eri tavalla uudelleenepitelisaation aikana. Haavan syvyys vaikuttaa osaltaan alemman kerroksen paksuuteen, jossa kemoattraktantti vapautuu. Kun otetaan huomioon uudelleenepitelisaatio, jossa vain useat solukerrokset tulevat liikkuviksi alempien pinojen yläpuolella, joissa kemoattraktanttia vapautuu, haavan syvyys vaikuttaa matemaattisesti poikittaiseen kemoattraktanttivirran voimakkuuteen α. α:n lisäksi, johon voi liittyä haavan syvyys, otetaan huomioon haavan geometria, haavan koko sekä diffuusiokertoimen suhdeluku δ. Verrattaessa in vivo -kokeisiin ihmisen haavan paranemisprosessi voi olla erilainen kuin koehiirillä, mikä johtuu ihon erilaisista biomekaanisista ominaisuuksista. Jos ongelmaa kuitenkin aiotaan tarkastella in vivo ottaen huomioon bioelastisuus, haasteena eivät ole ainoastaan kahden kerroksen erilaiset komponentit vaan myös se, että iho- ja orvaskeden välinen liitoskohta on erittäin epäjärjestyksessä jopa ehjällä iholla, kuten aiemmassa työssämme on osoitettu. Kolmannessa ulottuvuudessa olisi määriteltävä säännöllinen kuvio, jota pidämme ”normaalina”. Lisäksi, koska haavakudos muuttuu paranemisen aikana, mekaanisia parametreja ei voida pitää vakioina, ja kudoksen relaksaatio kehittyy todennäköisesti suuremmalla aikaskaalalla kuin uudelleenepitelisaatio. Nämä relaksaatioprosessit olisi otettava huomioon myös ennustettaessa lopullisen korjauksen laatua. Sitä ennen kemotaksiksen ajama haavan reunan epäsäännöllisyys olisi otettava huomioon yhtenä osatekijänä.

Rahoitusosoitus

Tätä työtä on osittain tukenut AAP Physique Cancer 2012.

Alkuhuomautukset

.