Sappihapot: Hyvät, pahat ja rumat

Selkärankaisilla selkärankaisilla kolesterolitasapaino saavutetaan moduloimalla sekä synteesiä että erittymistä. Kolesterolin erittymistä välittävät sappihapot, vesiliukoiset amfipaattiset molekyylit, jotka muodostuvat kolesterolista hepatosyytissä. Sen lisäksi, että sappihapot vaikuttavat kolesterolin homeostaasiin, ne ovat myös toiminnallisia detergenttejä, jotka saavat aikaan sappivirtauksen ja kuljettavat lipidejä sekamikelleinä sappiteissä ja ohutsuolessa. Sappihappojen toiminnot terveydessä ja toimintahäiriöt sairauksissa ovat tämän artikkelin aiheena.

Sappi erittävänä ja erittävänä nesteenä.

Selkärankaisilla selkärankaisilla maksan suolistoon erittämä sappi on sekä ruoansulatus- että erittävä neste. Ruoansulatusnesteenä sappi sisältää sappihappoja, voimakkaita ruoansulatuskanavan pinta-aktiivisia aineita, jotka edistävät lipidien imeytymistä. Erittävänä nesteenä sappi sisältää aineita, joita ei voida tehokkaasti poistaa virtsan mukana, koska ne ovat liukenemattomia tai proteiinisidonnaisia. Tällaisia aineita ovat sappihappojen lisäksi sappihapot (jotka eivät ole vain ruoansulatuksen pinta-aktiivisia aineita vaan myös kolesteroliaineenvaihdunnan lopputuotteita), bilirubiini (hemiaineenvaihdunnan lopputuote), kolesteroli (joka on peräisin synteesistä, joka ylittää elimistön tarpeen) ja raskasmetallit, kuten rauta ja kupari (jotka ovat peräisin imeytymisestä, joka ylittää elimistön tarpeen). Sappiteiden eritys on myös lipofiilisten steroidien ja lääkeaineiden metaboliittien erittymisreitti. Sappi sisältää myös runsaasti fosfolipidejä, jotka koostuvat pääasiassa fosfatidyylikoliinista (PC) ja jotka muodostavat sappihappojen kanssa sekamikellejä. Nämä sekamikellot sisältävät amfipaattisia mikroalueita, jotka voivat liuottaa kolesterolia. Sekamikellien muodostuminen alentaa myös sappihappojen monomeerista aktiivisuutta ja estää niitä tuhoamasta sappiteiden epiteelisolujen apikaalista kalvoa. IgA, immunoglobuliini, ja lima erittyvät sappeen, jossa niiden tehtävänä on estää bakteerien kasvua ja tarttumista. Lopuksi sappi sisältää tokoferolia, joka voi ehkäistä sappi- ja ohutsuolen epiteelin oksidatiivisia vaurioita (5).

Sappihappoaineenvaihdunta.

Sappihapot muodostuvat perikentraalisissa hepatosyyteissä kolesterolista monen entsyymin prosessissa. C24-sappihappojen (joita esiintyy useimmissa selkärankaisissa) biosynteesissä kolesterolin sivuketju katkeaa oksidatiivisesti, jolloin iso-oktaaniryhmä muuttuu isopentaanihapporyhmäksi. Ytimeen lisätään yksi tai kaksi hydroksyyliryhmää. Vaikka hydroksylaation malli vaihtelee lajeittain, hydroksylaatio tapahtuu aina molekyylin toisella puolella, ja lopputuotteessa on poikkeuksetta hydrofobinen ja hydrofiilinen puoli, jolloin lopputuloksena on amfipaattinen molekyyli.

Kierrossa olevien sappihappomolekyylien koostumus on usein monimutkainen, eikä se kuulu tämän artikkelin piiriin. Monimutkaisuus johtuu siitä, että kiertävillä sappihapoilla on kaksi sisääntuloa. Ensimmäinen tulo koostuu sappihapoista, jotka muodostuvat kolesterolista hepatosyytissä; näitä kutsutaan primaarisiksi sappihapoiksi, ja ne koostuvat yleensä vähintään kahdesta sappihaposta. Toinen tulo koostuu sappihapoista, joita paksusuolen bakteerit muodostavat poistamalla C-7:n hydroksiryhmän. Tällaisia sappihappoja kutsutaan toissijaisiksi sappihapoiksi. Ne imeytyvät paksusuolesta ja kiertävät yhdessä ensisijaisten sappihappojen kanssa. Sappi on siis sekoitus primaarisia sappihappoja, jotka muodostuvat hepatosyytissä, ja sekundaarisia sappihappoja, jotka muodostuvat paksusuolessa. Kaikki sappeen erittyvät sappihapot, olivatpa ne primaarisia tai sekundaarisia, konjugoituvat joko glysiinin tai tauriinin kanssa. Tällainen konjugointi lisää vesiliukoisuutta happamassa pH:ssa, lisää vastustuskykyä Ca2+:n aiheuttamalle saostumiselle ja tekee sappihapoista läpäisemättömiä solukalvoille (7, 8).

Sappihapot lisäävät ravinnon lipidien imeytymistä.

Haiman lipaasi hydrolysoi ravinnon triglyseridit rasvahappo- ja 2-monoglyseridimolekyyleiksi, jotka ovat liukenemattomia fysiologisessa pH:ssa. Sappihappojen kyky liuottaa nämä lipolyysihappotuotteet tehokkaasti on ollut tiedossa jo lähes vuosisadan ajan, ja löytö, jonka mukaan tällainen liukeneminen voidaan selittää sekamikkelien muodostumisella, oli erinomainen kolloiditieteen käsitteiden soveltaminen fysiologiseen prosessiin. Viimeaikainen neutronisirontaan perustuva työ osoittaa, että sapen (joka sisältää sappihappoja, PC:tä ja kolesterolia) ja ohutsuolen sisällön (joka sisältää sappihappoja, rasvahappoja ja monoglyseridiä) sekamikelleillä on identtinen molekyylijärjestely. Molemmissa mikkelityypeissä polymolekyyliaggregaatin muoto on lieriömäinen. Polaariset lipidit on sijoitettu säteittäisesti siten, että niiden hydrofiiliset päät ovat ulospäin kohti vesifaasia. Sappihappomolekyylit on sijoitettu kohtisuoraan niiden polaaristen päiden väliin. Sappihappomolekyylin hydrofobinen puoli lepää kiilan tavoin PC- (tai rasvahappo-) molekyylien alkyyliketjujen päiden välissä; sappihappomolekyylin hydrofiilinen puoli on kohti vesiympäristöä (4). Lipidikaksoiskerrosten tai -vesikkelien muuttumista sappihappojen vaikutuksesta sekamikelleiksi on havainnollistettu kuvassa 2.

Hienosuolessa micellarinen solubilisaatio lisää rasvahappojen ja monoglyseridien vesipitoisuutta ~1000-kertaiseksi. Sekamuotoinen mikkeli diffundoituu hitaammin kuin monomeerit, mutta mikkelinmuodostuksen aiheuttama voimakkaasti kohonnut vesikonsentraatio nopeuttaa diffuusiota vähintään 100-kertaisesti. Tämä on tärkeää, koska rasvahappojen imeytyminen enterosyyttiin on niin nopeaa, että diffuusiosta tulee nopeutta rajoittava tekijä koko imeytymisprosessissa (8). Tehokas rasvan sulatus ja imeytyminen on erityisen tärkeää imettävälle lapselle, jolle rasva on tärkein kalorien lähde.

Sappihapot eivät liukene ravinnon lipidejä sekamikkelien muodossa, elleivät sappihapot ylitä kriittistä pitoisuutta, jota kutsutaan kriittiseksi mikkelöitymispitoisuudeksi. Sappihappojen suhteellisen korkea pitoisuus ohutsuolen luumenissa ruoansulatuksen aikana johtuu useista tekijöistä. Ensinnäkin konjugoidut sappihapot ovat vahvoja happoja, jotka ovat täysin ionisoituneita suolen pH:ssa ja siksi solukalvoja läpäisemättömiä, ja sappihappomolekyyli on liian suuri kulkeutuakseen parasellulaaristen liitosten läpi. Toiseksi, sappihappojen tehokas säilyminen aktiivisen (kantoaineen välityksellä tapahtuvan) imeytymisen avulla ohutsuolesta johtaa sappihappojen varastoon, joka kiertää useita kertoja jokaisen aterian yhteydessä. (Tätä molekyylien siirtymistä sappiteistä ohutsuoleen ja takaisin maksaan, minkä jälkeen ne erittyvät uudelleen sappeen, kutsutaan enterohepaattiseksi kierroksi). Sappihappojen enterohepaattinen kierto tuottaa suuren määrän pinta-aktiivisia molekyylejä, joka ylittää huomattavasti sen nopeuden, jolla sappihappoja syntetisoidaan kolesterolista. Esimerkiksi sappihappojen eritys aterian yhteydessä on keskimäärin 5 mmol/h. Sappihappojen synteesi kolesterolista on ~0,02 mmol/h. Viimeinen tekijä, joka vaikuttaa sappihappojen korkeaan luminaaliseen pitoisuuteen, on sappirakon sapen erittäin korkea pitoisuus (jopa 300 mM) ainakin niillä lajeilla, joilla on sappirakko. Sappirakon sapen korkea pitoisuus on seurausta sappirakon epiteelin suorittamasta veden poistosta, kun sappea varastoidaan sappirakkoon.

Sappihappojen suuri kierrätysallas palvelee siis lipidien kuljetustehtävää sekä sappiteissä että ohutsuolessa. Sapessa ”erittävän” mikkelin (sappihapot, PC ja kolesteroli) kuljetustehtävä auttaa kolesterolin ja muiden lipofiilisten molekyylien erittymisessä. Ohutsuolen sisällössä ”imukykyinen” mikkeli auttaa triglyseridien ja rasvaliukoisten vitamiinien imeytymisessä. Molemmat mikkelityypit voivat sitoa moniarvoisia kationeja ja edistää niiden kulkeutumista.

Sappihappojen tehtävät maksassa ja sappiteissä.

Sappihappojen suurella kierrätysvarastolla on tehtäviä myös hepatosyytissä. Suolistosta palaavat sappihapot poistetaan tehokkaasti porttilaskimoverestä hepatosyytissä. Ensimmäisen ohituksen uutto riippuu sappihapon rakenteesta, mutta kaikkien sappihappojen osalta se on yli 60 %. Imeytymistä välittävät basolateraaliset kuljettajaproteiinit, joita nyt karakterisoidaan molekyylitasolla (10). Imeytymisen jälkeen sappihapot eivät jää hepatosyyttiin, vaan ne pumpataan nopeasti sappitiehyeen ATP:llä aktivoidun kanavakuljettajan avulla, joka on hiljattain kloonattu (2). Kuljetus kanavan kalvon läpi on poikkeuksellisen konsentroiva, koska sappihappojen monomeerisen pitoisuuden hepatosyytissä arvellaan olevan 1-2 μM, kun taas kanavan sapen pitoisuus on vähintään 1 000 μM. Sappihapot pumpataan kanavistoon, joka on puoliläpäisevä. Ohimenevästi kohonneiden sappihappopitoisuuksien osmoottisten vaikutusten seurauksena vesi ja suodatettavat ionit virtaavat kanavistoon lähinnä parasellulaaristen liitosten kautta. Tällä tavoin syntyy kanavallista sappea. (Ivor Sperber esitti osmoottisen teorian sapenmuodostuksesta noin kuusikymmentä vuotta sitten, ja se on vahvistettu useilla kokeellisilla todisteilla; sapenmuodostuksen mekanismi on identtinen Alza-pumpun pumppumekanismin kanssa.)

Kanavistoja, joiden sokea pää on maksalohkon pericentraalisella seudulla, ympäröi aktiinimikrofilamenttien spiraali. Nämä supistuvat, ajavat kanavikulaarista sappea kohti sappitiehyitä ja käynnistävät sapen virtauksen. Kun sappivirtaus on käynnistetty kanavan luumeniin, sappihapot käynnistävät myös sappilipidien erityksen adsorboitumalla PC-molekyyleihin, jotka PC-”flippaasi” on kuljettanut kanavan kalvon läpi (11). PC-molekyylit muodostavat vesikkelikuplia, jotka purkautuvat kanavamembraanin lumeen puoleiselta pinnalta, ja energiaa vesikkelien muodostumiseen saadaan ehkä kanavan supistumisista. Sappihapot adsorboituvat näihin rakkuloihin ja irrottavat ne kanavamembraanin luminaalipinnalta (11). Kun sappi virtaa sappitietä alaspäin, sappihappomolekyylien jatkuva adsorptio muuttaa vesikkelit sekamikelleiksi. Se, miten kolesteroli kulkeutuu sappikanaviin, tunnetaan edelleen huonosti. Vesikkelien muuntuminen sekamikelleiksi sappihappojen vaikutuksesta on esitetty kuvassa 3.

Noin puolet maksan erittämästä sapesta kulkeutuu sappirakkoon, jossa se väkevöityy kolmesta kuuteen kertaan. Sappirakon varastoinnin ja konsentroinnin aikana vesi ja elektrolyytit poistuvat ja sappi happamoituu Na+/H+ -vaihdon avulla. Aterian yhteydessä sappirakko supistuu, Oddin sulkijalihas rentoutuu neurohormonaalisten ärsykkeiden vaikutuksesta, ja sappi kulkeutuu ohutsuoleen. PC hydrolysoituu ja imeytyy; kolesteroli saostuu liuoksesta, mikä tehostaa sen poistumista. Sappihapot muodostavat nyt sekamikellejä rasvahappojen ja monoglyseridien kanssa. Erittyvästä mikkelistä on tullut imukykyinen mikkeli.

Sappihappojen kuljetus.

Enterohepaattinen kierto käsittää siis sappihappomolekyylien transsellulaarisen kuljetuksen, jota välittävät kalvotransportterit, ja elinten välisen virtauksen, jota välittävät suolen motiliteetti ja verenkierto. Vektoriaalista kalvokuljetusta tapahtuu hepatosyytissä ja ileaalisessa enterosyytissä, ja elintenvälistä virtausta tapahtuu portaalilaskimossa ja systeemisessä verenkierrossa, sappiteissä ja ohutsuolessa.

Hepatosyytissä olevat kemialliset pumput on jo kuvattu. Todisteet aktiivisen kuljetusjärjestelmän olemassaolosta suolen enterosyytissä saivat Lack ja Weiner, jotka osoittivat evertoitujen suolipussien avulla, että konjugoidut sappihapot liikkuvat Na+ -riippuvaisesti ylöspäin. Hiljattain Dawsonin ja kollegoiden (1) työ johti ileaalisen enterosyytin apikaalisen kalvon Na+-sappihappo-kotransporterin kloonaukseen. Ilean sappihappotransportterilla on homologiaa sinusoidikalvolla sijaitsevan hepatosyytin Na+-riippuvaisen sappihappotransportterin kanssa, mutta se on eri proteiini. Sappihappojen poistuminen ileaalisesta enterosyytistä basolateraalisen membraanin läpi porttilaskimoverenkiertoon tapahtuu toisen kantajaproteiinin avulla, jolla on anioninvaihtotuotteita ja joka on edelleen huonosti karakterisoitu.

Sappihappojen enterohepaattinen kierto on homeostaattisen kontrollin alaisena sekä hepatosyytin tasolla sappihappojen biosynteesin että ileaalisen enterosyytin tasolla sappihappojen kuljettamisen osalta. Hepatosyyttitasolla sappihappojen vähentynyttä paluuta hepatosyyttiin seuraa lisääntynyt sappihappojen biosynteesi; signaalina näyttää olevan sappihappojen solunsisäinen pitoisuus. Normaalisti sappihappojen synteesi on alasreguloitunut. Kun enterohepaattinen verenkierto keskeytetään, sappihappojen biosynteesi kasvaa jopa 15-kertaiseksi. Koska sappihapot ovat peräisin kolesterolista, sappihappojen biosynteesin lisääntymiseen on liityttävä vastaava määrä kolesterolin biosynteesiä.

Homeostaasiaa ileaalisen enterosyytin tasolla ei tunneta hyvin. Negatiivisesta takaisinkytkennästä (vähentynyt kuljetus kuormituksen kasvaessa) on vakuuttavia todisteita hamsterilla ja marsulla; ileaalisen kuljetuksen negatiivinen takaisinkytkentä on olemassa myös ihmisellä, koska sappihapon eritys ei lisäänny sappihappoja syötettäessä.

Paha

Sappihappojen epätarkoituksenmukainen retentio ja kolesteroliaineenvaihdunta.

Sappihappojen enterohepaattisen kierron fysiologinen hyöty on kiehtonut fysiologeja vuosisatoja. Borelli, legendaarinen eläinfysiologi, ennusti enterohepaattisen kierron olemassaolon 1600-luvulla. Kokeelliset todisteet enterohepaattisesta kierrosta odottivat Moritz Schiffin Genevessä vuonna 1870 tekemiä tutkimuksia sappitiehyellä varustetulla koiralla. (Schiff oli joutunut hylkäämään laboratorionsa Firenzessä Italiassa ja pakenemaan Sveitsiin jouduttuaan eläinkokeiden vastustajien syytteeseen; oikeudenkäynnissä hän puolusti kaunopuheisesti eläinkokeiden tarpeellisuutta ja moraalista oikeutusta.)

Fysiologit hyväksyivät puoli vuosisataa sitten näkemyksen, jonka mukaan konjugoidut sappihapot olivat funktionaalisia detergenttimolekyylejä, jotka liuottivat lipidit ja edistivät siten niiden imeytymistä, vaikkei seosmiselleihin perustuvaa mikkelinmuodostusta oltukaan vielä kuvattu. Enterohepaattista verenkiertoa pidettiin poikkeuksellisena fysiologisena sopeutumisena, jonka ansiosta suuri määrä detergenttimolekyylejä oli saatavilla ruoansulatusta varten minimaalisilla biosynteesivaatimuksilla. Tätä näkemystä, jonka mukaan tehokas enterohepaattinen verenkierto oli ”hyvä” elimistölle, on kuitenkin muutettu viime vuosikymmenen aikana suurelta osin kolesterolin ja lipoproteiinien aineenvaihdunnan ymmärtämisessä saavutetun edistyksen seurauksena. Nyt näyttää yhä todennäköisemmältä, että sappihappojen tehokkaalla suolistosäilytyksellä on myös ”huono” puoli. Brown ja Goldstein huomauttivat uraauurtavassa työssään matalan tiheyden lipoproteiinireseptorista (LDL-reseptori), että tämän reseptorin heikentynyt toiminta aiheuttaa hyperkolesterolemiaa. Tämän reseptorin vahvistuminen voisi tapahtua lisäämällä hepatosyytin kolesterolivaatimuksia, koska hepatosyytti näyttää puolustavan kolesterolin homeostaasia hinnalla millä hyvänsä. He totesivat, että sappihapposekvestrantit indusoivat sappihappojen ja kolesterolin biosynteesiä, mikä puolestaan lisäsi LDL-reseptorin aktiivisuutta. Siten aikuisilla sappihappojen tehokasta suolistosäilytystä voidaan pitää huonona sikäli, että se alentaa kolesterolin biosynteesiä ja LDL-reseptorin aktiivisuutta, mikä puolestaan johtaa korkeampiin plasman LDL-kolesterolipitoisuuksiin.

Jopa ennen Brownin ja Goldsteinin eleganttia kuvausta lääketehtaat olivat tunnistaneet sappihappojen aktiivisen kulkeutumisen ileumissa fysiologiseksi prosessiksi, johon hyperkolesterolemian hoidossa tulisi kohdistaa. Ensimmäinen aine, sappihappojen sekvestrantti kolestyramiini, aiheutti kolesterolin ja sappihappojen biosynteesin kolminkertaistumisen ja alensi plasman LDL-kolesterolipitoisuutta. Vaikka kolestyramiinin on osoitettu olevan turvallinen ja tehokas sepelvaltimotautitapahtumien ehkäisyssä potilailla, joilla on familiaalinen hyperkolesterolemia, sitä ei käytetä laajalti ei-toivottujen sivuvaikutusten, kuten ummetuksen, vuoksi. Tehokkaampia sekvestrantteja, joilla on vähemmän haittavaikutuksia, on kehitteillä. Toinen lähestymistapa on syntetisoida ileaalisten enterosyyttien apikaalikalvolla olevan Na+-sappihappokotransporterin estäjiä. Tällaisten aineiden on osoitettu estävän sappihappojen imeytymistä, alentavan plasman kolesterolia ja vähentävän ateroskleroosia kolesterolilla ruokitulla Watanabe-kanilla, jolla tiedetään olevan vialliset LDL-reseptorit (13).

Ruma

Sappihapot sytotoksisina aineina.

Sappihappojen amfipaattiset ominaisuudet, jotka aiheuttavat sen, että ne ovat niin voimakkaita kalvolipidien liuottajia, ovat myös vastuussa siitä, että sappihapot ovat sytotoksisia, kun niitä esiintyy epätavallisen suurina pitoisuuksina joko solunsisäisesti tai solunulkoisesti. Sappihappojen sytotoksiset vaikutukset voivat aiheuttaa ahdistavia oireita tai jopa kuoleman. Tämä on sappihappojen ”ruma” puoli.

Sappihappojen kohonneiden solunsisäisten pitoisuuksien aiheuttama sytotoksisuus.

Terveessä hepatosyytissä sappihappojen saanti basolateraalisen membraanin läpi ja vienti kanavallisen vientipumpun kautta ovat tiukasti sidoksissa toisiinsa. Tämä tehokas kytkentä yhdessä sitovien proteiinien läsnäolon kanssa sytosolissa pitää sappihappojen monomeeriset pitoisuudet hepatosyytissä erittäin alhaisina, <3 μM. Kun kanavakuljetus on puutteellista joko synnynnäisen tai hankitun kanavakuljetuksen vian vuoksi tai kun sappivirtaukselle on fyysinen este, sappihapot kerääntyvät hepatosyyttiin. Kun niiden pitoisuus ylittää sitovien proteiinien sitoutumiskyvyn, sappihapot aiheuttavat apoptoosia ja nekroosia, luultavasti vahingoittamalla mitokondrioita (14). Kolestaattista maksasairautta sairastavilla potilailla sappihappojen solunsisäisen kertymisen aiheuttaman hepatosyyttivaurion laajuutta voidaan vähentää nauttimalla myrkytöntä sappihappoa (ursodiolia), joka kertyy kiertävään sappihappoaltaaseen ja vähentää hepatosyytin läpi kiertävän sappihapposeoksen sytotoksisuutta (12).

Tietyissä synnynnäisissä sappihappojen biosynteesin erehdyksisssä sappihappojen esiasteiden synteesi kasvaa. Nämä kerääntyvät hepatosyytin sisälle, koska ne eivät ole kanavien vientipumpun substraatteja, ja aiheuttavat hepatosyytin kuoleman. Näitä erittäin harvinaisia sairauksia sairastaville lapsille kehittyy syntymän jälkeen etenevä keltaisuus. Diagnoosi tehdään yleensä tunnistamalla välituotteet massaspektrometrisesti virtsasta tai plasmasta. Hoito luonnollisilla sappihapoilla estää toksisten välituotteiden synteesin, saa aikaan normaalin sappivirtauksen, palauttaa sappihappojen pitoisuuden ohutsuolessa ja on hengenpelastavaa.

Periaatteessa sappihappojen pitäisi kerääntyä ileaaliseen enterosyyttiin, kun basolateraalinen kuljetus on heikentynyt, ja tällaisen kerääntymisen pitäisi aiheuttaa enterosyytin kuolema. Tällaista tilannetta ei kuitenkaan ole toistaiseksi saatu aikaan kokeellisesti eikä sitä ole tunnistettu kliinisesti.

Sappihappojen lisääntyneiden solunulkoisten pitoisuuksien aiheuttama sytotoksisuus.

Terveydessä tehokas ileaalinen konservaatio yhdessä paksusuolen sisään tulevien sappihappojen nopean bakteerimodifikaation kanssa johtaa siihen, että sappihappojen vesipitoisuus paksusuolen sisällössä on varsin pieni, <1 mM. Kun sappihappojen ileaalinen kuljetus on puutteellista joko ileaalisen sappihappokuljettajan synnynnäisen puuttumisen tai ileaalisen resektion tai sairauden vuoksi, maksan biosynteesi lisääntyy kompensoivasti, ja sappihappojen määrä paksusuoleen kulkeutuu huomattavasti suurempi. Kohonnut intraluminaalinen pitoisuus saa aikaan elektrolyyttien ja veden erityksen, joka ilmenee kliinisesti ripulina. Sappihapposekvestranttien antaminen alentaa sappihappojen kohonnutta intraluminaalista pitoisuutta ja tuottaa oireenmukaista hyötyä (6).

Sappihappojen puutostilat.

Sappihappojen puutostila suolistossa syntyy, kun sappihappojen enterohepaattinen kierto estyy tai kun se keskeytyy heikentyneen suolistosäilytyksen vuoksi. Jos sappihappojen imeytymishäiriö on riittävän vaikea, sappihappojen biosynteesin kompensoiva lisääntyminen ei riitä palauttamaan sappihappojen eritystä suolistoon. (Ihmisillä maksa voi lisätä sappihappojen synteesiä vain ~15-kertaiseksi. Sappihappojen biosynteesin maksiminopeus on ~6 g/vrk, mikä on alle puolet sappihappojen normaalista päivittäisestä eritysnopeudesta). Vähentynyt sappihappojen eritys johtaa ravinnon lipidien puutteelliseen mikellääriseen liukenemiseen, ja tämä vaikuttaa osaltaan lipidien imeytymishäiriöön näillä potilailla. Jos konjugoituja sappihappoja syötetään suun kautta, mikelläärinen solubilisaatio palautuu ja lipidien imeytyminen paranee. Tällaisen konjugoitujen sappihappojen korvaushoidon kliinistä hyötyä testataan parhaillaan (3).

Johtopäätökset

Sappihappojen aineenvaihdunnan, enterohepaattisen kierron ja toimintojen sekä näiden prosessien häiriöiden selvittäminen sairauksissa on vaatinut monitieteistä työtä, joka on ulottunut fysikaalisesta biokemiasta kliinisiin tutkimuksiin. Mielestäni nämä ponnistelut ovat olleet integratiivisen fysiologian parhaita perinteitä.

.