Hépatotoxicité

• Age
• Ethnicité et race
• Genre
• Statut nutritionnel
• Maladie hépatique sous-jacente
• . hépatique sous-jacente
• Fonction rénale
• Grossesse
• Durée et posologie du médicament
• Induction enzymatique
• Interaction entre le médicament et le patient
• .à médicament

Des médicaments continuent d’être retirés du marché en raison de la découverte tardive de leur hépatotoxicité. En raison de son métabolisme unique et de sa relation étroite avec le tractus gastro-intestinal, le foie est susceptible d’être endommagé par des médicaments et d’autres substances. 75 % du sang arrivant au foie provient directement des organes gastro-intestinaux et de la rate par l’intermédiaire de veines portes qui apportent des médicaments et des xénobiotiques sous une forme quasi diluée. Plusieurs mécanismes sont responsables de l’induction de lésions hépatiques ou de l’aggravation du processus de détérioration : de nombreux produits chimiques endommagent les mitochondries, un organite intracellulaire qui produit de l’énergie. Son dysfonctionnement libère une quantité excessive d’oxydants qui, à leur tour, endommagent les cellules hépatiques. L’activation de certaines enzymes du système du cytochrome P-450, comme le CYP2E1, entraîne également un stress oxydatif. Les lésions des hépatocytes et des cellules du canal biliaire entraînent une accumulation d’acide biliaire dans le foie. Cela favorise l’aggravation des lésions hépatiques. Les cellules non parenchymateuses telles que les cellules de Kupffer, les cellules stellaires de stockage des graisses et les leucocytes (c’est-à-dire neutrophile et monocyte) ont également un rôle dans le mécanisme.

Métabolisme des médicaments dans le foieModification

Le corps humain identifie presque tous les médicaments comme des substances étrangères (c’est-à-dire des xénobiotiques) et les soumet à divers processus chimiques (c’est-à-dire le métabolisme) pour les rendre aptes à être éliminés. Cela implique des transformations chimiques pour (a) réduire la liposolubilité et (b) modifier l’activité biologique. Bien que presque tous les tissus de l’organisme aient une certaine capacité à métaboliser les produits chimiques, le réticulum endoplasmique lisse du foie est le principal « centre d’échange métabolique » pour les produits chimiques endogènes (par exemple, le cholestérol, les hormones stéroïdes, les acides gras, les protéines) et les substances exogènes (par exemple, les drogues, l’alcool). Le rôle central joué par le foie dans la clairance et la transformation des produits chimiques le rend sensible aux lésions induites par les médicaments.

Le métabolisme des médicaments est généralement divisé en deux phases : la phase 1 et la phase 2. On pense que la réaction de phase 1 prépare un médicament pour la phase 2. Cependant, de nombreux composés peuvent être métabolisés par la phase 2 directement. La réaction de phase 1 implique l’oxydation, la réduction, l’hydrolyse, l’hydratation et de nombreuses autres réactions chimiques rares. Ces processus tendent à augmenter la solubilité du médicament dans l’eau et peuvent générer des métabolites qui sont plus actifs chimiquement et potentiellement toxiques. La plupart des réactions de phase 2 ont lieu dans le cytosol et impliquent une conjugaison avec des composés endogènes par l’intermédiaire d’enzymes transférases. Les produits chimiquement actifs de la phase 1 sont rendus relativement inertes et adaptés à l’élimination par cette étape.

Un groupe d’enzymes situé dans le réticulum endoplasmique, connu sous le nom de cytochrome P-450, est la famille la plus importante d’enzymes de métabolisation dans le foie. Le cytochrome P-450 est le composant oxydase terminal d’une chaîne de transport d’électrons. Il ne s’agit pas d’une enzyme unique, mais plutôt d’une famille étroitement liée de 50 isoformes ; six d’entre elles métabolisent 90 % des médicaments. Il existe une énorme diversité de produits génétiques individuels de la P-450, et cette hétérogénéité permet au foie d’effectuer l’oxydation d’une vaste gamme de produits chimiques (y compris presque tous les médicaments) en phase 1. Trois caractéristiques importantes du système P-450 jouent un rôle dans la toxicité induite par les médicaments :

1. La diversité génétique :

Chacune des protéines P-450 est unique et explique (dans une certaine mesure) la variation du métabolisme des médicaments entre les individus. Les variations génétiques (polymorphisme) du métabolisme du P-450 doivent être prises en compte lorsque les patients présentent une sensibilité ou une résistance inhabituelle aux effets des médicaments à des doses normales. Un tel polymorphisme est également responsable de la réponse variable aux médicaments chez les patients d’origines ethniques différentes.

2. Modification de l’activité enzymatique :

De nombreuses substances peuvent influencer le mécanisme enzymatique du P-450. Les médicaments interagissent avec la famille d’enzymes de plusieurs façons. Les médicaments qui modifient l’enzyme cytochrome P-450 sont appelés soit inhibiteurs, soit inducteurs. Les inhibiteurs d’enzymes bloquent l’activité métabolique d’une ou plusieurs enzymes P-450. Cet effet se produit généralement immédiatement. D’autre part, les inducteurs augmentent l’activité de la P-450 en augmentant sa synthèse. Selon la demi-vie du médicament inducteur, il y a généralement un délai avant que l’activité enzymatique n’augmente.

3. inhibition compétitive :

Certains médicaments peuvent partager la même spécificité des P-450 et ainsi bloquer de manière compétitive leur bio transformation. Cela peut conduire à une accumulation des médicaments métabolisés par l’enzyme. Ce type d’interaction médicamenteuse peut également réduire le taux de génération de substrat toxique.

Modèles de lésionModifier

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Les produits chimiques produisent une grande variété de lésions hépatiques cliniques et pathologiques. Les marqueurs biochimiques (par exemple, l’alanine transférase, la phosphatase alcaline et la bilirubine) sont souvent utilisés pour indiquer les lésions hépatiques. Les lésions hépatiques sont définies comme une augmentation (a) du taux d’ALT de plus de trois fois la limite supérieure de la normale (LSN), (b) du taux d’ALP de plus de deux fois la LSN, ou (c) du taux de bilirubine totale de plus de deux fois la LSN lorsqu’il est associé à une augmentation de l’ALT ou de l’ALP. Les lésions hépatiques sont ensuite caractérisées en types hépatocellulaire (élévation initiale prédominante de l’alanine transférase) et cholestatique (élévation initiale de la phosphatase alcaline). Cependant, ils ne s’excluent pas mutuellement et des types mixtes de lésions sont souvent rencontrés.

Les schémas histo-pathologiques spécifiques des lésions hépatiques dues aux médicaments sont discutés ci-dessous.

Nécrose zonaleModifié

C’est le type le plus courant de nécrose cellulaire hépatique induite par les médicaments où la lésion est largement confinée à une zone particulière du lobule hépatique. Elle peut se manifester par un taux très élevé d’ALT et une perturbation grave de la fonction hépatique conduisant à une insuffisance hépatique aiguë.

Les causes comprennent : Paracétamol, tétrachlorure de carbone

HépatiteEdit

Dans ce tableau, la nécrose hépatocellulaire est associée à une infiltration de cellules inflammatoires. Il peut y avoir trois types d’hépatite induite par les médicaments. (A) l’hépatite virale est la plus fréquente, où les caractéristiques histologiques sont similaires à l’hépatite virale aiguë. (B) dans les hépatites focales ou non spécifiques, des foyers épars de nécrose cellulaire peuvent accompagner une infiltration lymphocytaire. (C) l’hépatite chronique est très similaire à l’hépatite auto-immune sur le plan clinique, sérologique et histologique.

Causes : (a) Hépatite virale : Halothane, isoniazide, phénytoïne (b) Hépatite focale : Aspirine (c) Hépatite chronique : Méthyldopa, diclofénac

CholestaseEdit

Les lésions hépatiques entraînent une altération de l’écoulement de la bile et les cas sont prédominants par des démangeaisons et un ictère. L’histologie peut montrer une inflammation (hépatite cholestatique) ou peut être fade (sans aucune inflammation parenchymateuse). Dans de rares cas, elle peut présenter des caractéristiques similaires à celles de la cirrhose biliaire primitive en raison de la destruction progressive des petits canaux biliaires (syndrome du canal disparaissant).

Causes : (a) Fade : Pilules contraceptives orales, stéroïdes anabolisants, androgènes (b) Inflammatoire : Allopurinol, co-amoxiclav, carbamazépine (c) Ductal : Chlorpromazine, flucloxacilline

StéatoseModifier

L’hépatotoxicité peut se manifester par une accumulation de triglycérides, ce qui entraîne une stéatose hépatique à petites gouttelettes (microvésiculaire) ou à grosses gouttelettes (macrovésiculaire). Il existe un type distinct de stéatose par lequel l’accumulation de phospholipides conduit à un schéma similaire aux maladies avec des défauts hérités du métabolisme des phospholipides (par exemple, la maladie de Tay-Sachs)

Causes : (a) Microvésiculaire : Aspirine (syndrome de Reye), kétoprofène, tétracycline (surtout si elle est expirée) (b) Macrovésiculaire : Acétaminophène, méthotrexate (c) Phospholipidose : Amiodarone, nutrition parentérale totale (d) Antiviral : analogues nucléosidiques (e) Corticostéroïde (f) Hormonal : Tamoxifène

GranulomeEdit

Les granulomes hépatiques d’origine médicamenteuse sont généralement associés à des granulomes dans d’autres tissus et les patients présentent généralement des caractéristiques de vascularite systémique et d’hypersensibilité. Plus de 50 médicaments ont été mis en cause.

Causes : Allopurinol, phénytoïne, isoniazide, quinine, pénicilline, quinidine

Lésions vasculairesModifier

Elles résultent d’une lésion de l’endothélium vasculaire.

Causes : Maladie veino-occlusive : Agents chimiothérapeutiques, thé de brousse Peliosis hepatis : Stéroïdes anabolisants Thrombose de la veine hépatique : Contraceptifs oraux

NéoplasmeEdit

Des néoplasmes ont été décrits lors d’une exposition prolongée à certains médicaments ou toxines. Le carcinome hépatocellulaire, l’angiosarcome et les adénomes hépatiques sont ceux habituellement rapportés.

Causes : Chlorure de vinyle, pilule contraceptive orale combinée, stéroïde anabolisant, arsenic, thorotrast.