NOUVELLE THÉRAPIE
Dans les cas de tumeurs malignes primaires sans métastases, la résection chirurgicale avec des marges microscopiques complètement négatives confère une meilleure survie et constitue la base de l’oncologie chirurgicale. Historiquement, l’intervention chirurgicale en cas d’ascite maligne résultant d’une carcinomatose péritonéale était réservée à la palliation des symptômes ou à la nécessité urgente de soulager une obstruction ou une perforation. Bien que la suppression de la charge tumorale chez les patients atteints de carcinomatose péritonéale soit souvent irréalisable, les recherches sur la chirurgie cytoréductrice agressive associée à une chimiothérapie intrapéritonéale, soit dans le cadre peropératoire avec hyperthermie (connue sous le nom de HIPEC) ou/et dans le cadre postopératoire précoce (connu sous le nom d’EPIC), a servi de prémisse pour améliorer le bénéfice de survie en plus de prévenir ou de pallier le développement futur de l’ascite maligne.
En ce qui concerne le cancer gastro-intestinal, la récidive péritonéale de la tumeur se produira chez jusqu’à 29% des patients. Avant l’intervention chirurgicale, des métastases subcliniques, qui échappent à la tomodensitométrie préopératoire et à la visualisation directe pendant la chirurgie, sont présentes. Elles progressent et se propagent par dissémination hématogène ou lymphatique vers des sites de métastases éloignés et deviennent cliniquement apparentes des mois ou des années après la résection. Les cellules tumorales peuvent pénétrer dans les espaces vasculaires ou lymphatiques pendant la résection chirurgicale, mais elles ne deviennent pas cliniquement significatives si les vaisseaux restent intacts, en raison de la grande résistance de ces canaux tapissés d’endothélium à la prolifération tumorale, décrite par Weiss comme la « théorie de l’insuffisance métastatique ». Ces cellules tumorales meurent souvent sans nuire à l’hôte. Il existe un mécanisme distinct qui potentialise la récidive tumorale au niveau du site de résection et dans le péritoine. Même après des tentatives agressives de résection, la charge tumorale peut rester au niveau microscopique. L’hypothèse du « piégeage des cellules tumorales » prétend que le traumatisme local pendant la chirurgie est responsable du délogement d’emboles tumoraux microscopiques par la manipulation de la tumeur ou la section des vaisseaux lymphovasculaires. Ces cellules tumorales ont alors le potentiel de s’implanter sur les surfaces brutes du péritoine voisin. Une fois que cela se produit, les processus de guérison et de restauration enferment les cellules tumorales dans des adhérences intrapéritonéales avasculaires, empêchant le cancer de bénéficier des mécanismes de défense naturels de l’hôte et de la chimiothérapie systémique. Cette théorie a conduit à la conception de la chimiothérapie intrapéritonéale périopératoire, instillée dans l’abdomen jusqu’à 7 j postopératoires pour cibler la maladie disséminée microscopique dans la cavité péritonéale.
L’administration intrapéritonéale directe de la chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie systémique permet d’obtenir une concentration tissulaire plus élevée, en délivrant des agents cytotoxiques jusqu’à 2-3 mm de la couche péritonéale sans absorption ou toxicité systémique. L’hyperthermie offre un effet cytotoxique supplémentaire en inhibant les mécanismes cellulaires de réplication et de réparation et est synergique, à partir d’une température de 39 degrés Celsius lorsqu’elle est utilisée avec des agents chimiothérapeutiques. La chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale est bénéfique lorsqu’elle est programmée directement après l’obtention d’une cytoréduction complète, car la profondeur de pénétration est encore limitée par le dépôt de fibrine postopératoire et la formation d’adhérences. La chimiothérapie intrapéritonéale peut être administrée par des techniques ouvertes ou fermées. La technique ouverte est censée distribuer l’énergie thermique de manière homogène en utilisant les propriétés de la diffusion spatiale. La chimiothérapie par voie abdominale fermée permet d’augmenter la pression intra-abdominale, ce qui est censé favoriser une pénétration plus profonde des agents chimiothérapeutiques sans augmenter le risque d’exposition de l’équipe chirurgicale. Il n’existe pas d’essais prospectifs comparant l’efficacité des techniques ouvertes par rapport aux techniques fermées.
Les critères de sélection permettant de déterminer le type de patient qui bénéficiera le mieux d’une chimiothérapie intrapéritonéale périopératoire comprennent l’origine de la tumeur primaire, la biologie de la tumeur, le stade de la tumeur, les traitements antérieurs par chimiothérapie systémique ou résection chirurgicale et les réponses à ceux-ci, l’état de performance et la comorbidité du patient et, surtout, l’efficacité du débulking chirurgical. Roviello et al ont montré que des complications postopératoires sont survenues chez 44% des patients subissant une chirurgie cytoréductive avec chimiothérapie intrapéritonéale. Ces complications comprenaient le plus souvent une infection de la plaie, une toxicité hématologique, une fistule intestinale et un épanchement pleural symptomatique nécessitant un drainage. Une réintervention a été nécessaire chez 8% des patients étudiés et le taux de mortalité était de 1,6%. Les prédicteurs indépendants de morbidité comprenaient la tumeur résiduelle après résection et l’âge. La probabilité de survie était plus élevée chez les patients atteints de cancer ovarien ou colorectal que chez ceux atteints de cancer gastrique. Une analyse plus approfondie de la littérature montre que les taux de morbidité associés à la cytoréduction et à la chimiothérapie intrapéritonéale varient de 24,5 % à 54 % et que les taux de mortalité varient de 1,5 % à 4 %. Lorsque la chirurgie de cytoréduction complète était possible, la survie médiane était de 32,4 mois, contre 8,4 mois dans le groupe de résection incomplète. Les indicateurs pronostiques indépendants associés à des résultats favorables étaient une cytoréduction complète, un traitement par une seconde intervention, une carcinomatose péritonéale limitée, un âge inférieur à 65 ans et l’utilisation d’une chimiothérapie adjuvante. Les facteurs pronostiques indépendants négatifs comprenaient l’utilisation d’une chimiothérapie néoadjuvante, l’atteinte des ganglions lymphatiques, la présence de métastases hépatiques et une faible différenciation histologique. Deux essais distincts consacrés à l’analyse des taux de complication et de la morbidité associée mettent en évidence la durée de la chirurgie et le nombre de résections et de procédures de péritonectomie comme étant associés au plus grand facteur prédictif de complication.
Une déclaration de consensus a été formée par soixante-quinze chirurgiens oncologues concernant l’utilisation de la chirurgie cytoréductrice et de la chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique dans la gestion des malignités péritonéales d’origine colique. L’analyse de la littérature a permis d’identifier un sous-ensemble de patients, chez qui une cytoréduction complète a été obtenue et combinée avec de la mitomycine C intra-péritonéale chauffée et une chimiothérapie systémique postopératoire. Ces patients avaient une maladie métastatique d’origine colique et leur survie médiane était de 42 mois. Les éléments cliniques et radiologiques associés à une cytoréduction complète réussie (R0/R1 selon le système de notation R ou CC-0/CC-1 selon le score d’achèvement de la cytoréduction) comprenaient un état de performance de deux ou moins selon l’Eastern Cooperative Oncology Group, aucun signe de maladie extra-abdominale, jusqu’à trois petites métastases hépatiques parenchymateuses résécables, aucun signe d’obstruction biliaire, urétérale ou intestinale à plus d’un endroit, aucune atteinte de l’intestin grêle incluant le mésentère et un petit volume de maladie dans le ligament gastro-hépatique. La voie de traitement permettant d’identifier les patients qui bénéficieraient le plus d’une intervention chirurgicale a ainsi été délimitée. Les patients atteints d’un cancer du côlon récurrent et/ou métastatique avec atteinte péritonéale et un bon état de performance, une bonne réponse au traitement systémique et/ou une atteinte hépatique limitée doivent être envisagés pour une chirurgie cytoréductrice et une chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique. Si une cytoréduction complète ne peut être clairement obtenue, l’intervention chirurgicale doit être réservée aux circonstances dans lesquelles la palliation est l’objectif.
Bien qu’il ait été démontré que la quantité de maladie résiduelle restante après une tentative de cytoréduction permet de prédire le pronostic, la catégorisation d’une résection comme complète ou incomplète est devenue un sujet de préoccupation. Les chirurgiens utilisent diverses méthodologies pour déterminer si la cytoréduction est complète. Jusqu’à 74 % des experts interrogés considèrent que le score de complétude de la cytoréduction (CC) est le meilleur système de classification de la maladie résiduelle. Ce score proposé par Sugarbaker est basé sur une pénétration intratumorale maximale du cisplatine (2,5 mm). Cette valeur a été obtenue dans un cadre expérimental contrôlé à l’aide d’un microscope qui n’est pas utilisé au moment de l’opération et ne s’applique pas aux autres agents chimiothérapeutiques fréquemment utilisés. Au lieu de cela, la maladie résiduelle est classée à l’aide du score CC basé sur la maladie macroscopique restante, ce qui entraîne une variabilité des observateurs.
On sait que la chirurgie cytoréductrice et la chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique sont associées à une morbidité élevée. Plusieurs instruments ont été développés pour évaluer la qualité de vie des survivants à long terme. Sous diverses formes, ils mesurent le bien-être physique, fonctionnel, social/familial et émotionnel. Piso et al ont effectué une revue des évaluations de la qualité de vie à court et long terme chez les patients subissant une chirurgie cytoréductrice suivie d’une chimiothérapie intra-péritonéale. L’analyse de la littérature montre que si la qualité de vie est initialement altérée par la chirurgie et les complications postopératoires, l’état fonctionnel revient au niveau de base, avec peu ou pas de limitations chez la plupart des patients, à partir de 3 mois après le traitement. Il n’existe pas d’essais cliniques randomisés de chirurgie cytoréductrice et de chimiothérapie intrapéritonéale qui évaluent également la qualité de vie. L’évaluation de la qualité de vie dans cette population de patients dont l’espérance de vie est déjà limitée ne peut être négligée et devrait être incluse dans les essais cliniques qui évaluent l’efficacité de ce traitement.
Une survie globale plus faible a été rapportée chez les patients présentant une ascite maligne non ovarienne et des signes de malnutrition avec une survie médiane de 23 mo contre 89,9% de survie à 1 an en l’absence d’ascite. Dans une étude Phas I/II menée par Loggie et al, il a été démontré que le traitement combiné d’un débulking chirurgical radical et d’une chimiothérapie intra-péritonéale chauffée utilisant la mitomycine C était un moyen efficace de fournir une palliation en prévenant la récurrence de l’ascite chez jusqu’à 75% des patients pour une durée médiane allant jusqu’à 7,5 mo. Le débulking radical a été classé R2 chez 78% de ces patients, mais l’association de la résection R2 avec l’arrêt de la formation de l’ascite n’a pas été rapportée. Une cytologie péritonéale positive sans ascite brute a été observée chez 35,3 % des patients étudiés. L’administration d’une chimiothérapie intra-péritonéale chauffée a empêché le développement de l’ascite chez tous ces patients pendant une durée médiane allant jusqu’à 9,4 mois. Les patients sans cytologie positive n’ont jamais développé d’ascite, ce qui suggère que l’administration intrapéritonéale de chimiothérapie peut prévenir la formation d’ascite maligne. Les critères de sélection des patients comprenaient l’absence de dysfonctionnement grave d’un organe terminal, l’absence de métastases hépatiques, un profil de coagulation normal, une albumine supérieure à 2,8 g/dL, des tests de la fonction hépatique inférieurs à trois fois la normale et une créatinine sérique inférieure à 2,0 mg/dL, ce qui peut expliquer le taux de réussite élevé dans ce sous-groupe hautement sélectionné. Dans un autre essai de phase II, Bitran a montré que l’administration intrapéritonéale de bléomycine permettait d’éliminer complètement l’ascite liée à la malignité jusqu’à des quantités indétectables par un examen physique ou une technique radiologique chez 60 % des patients. Les tumeurs malignes primaires de ce groupe de 10 patients comprenaient des cancers gastriques, ovariens et pancréatiques qui n’avaient pas répondu à la chimiothérapie systémique. Tous les patients avaient une clairance effective de la créatinine supérieure à 70 ml/min. L’effet de la bléomycine intrapéritonéale a duré en moyenne 8,6 mois et a été globalement bien toléré, la distension et la douleur abdominales étant les plaintes les plus fréquentes après l’intervention. Schilsky et al ont utilisé le cisplatine et le fluorouracil par voie intrapéritonéale sans chirurgie cytoréductrice chez des patients atteints d’un cancer intra-abdominal avancé précédemment réfractaire à la chimiothérapie systémique conventionnelle et ont démontré une réponse favorable au traitement dans le sous-groupe de patients présentant une ascite maligne cliniquement apparente et des nodules tumoraux péritonéaux de moins d’un centimètre de diamètre. Après cinq cycles de chimiothérapie intrapéritonéale, un patient présentant une ascite maligne et une malignité primaire inconnue a présenté une rémission pathologique complète, confirmée par une laparotomie de contrôle. Les six patients présentant une ascite maligne réfractaire due à une malignité primaire ovarienne, colonale ou inconnue ont reçu une chimiothérapie intrapéritonéale et la cytologie du liquide péritonéal est devenue négative et l’ascite s’est complètement résorbée après deux ou trois cycles de chimiothérapie.
Chez les patients atteints de carcinomatose péritonéale avec ascite maligne symptomatique qui sont exclus de la chirurgie cytoréductrice, la chimiothérapie peut être administrée efficacement en utilisant des techniques laparoscopiques dans le but d’obtenir une guérison palliative. Les avantages de la laparoscopie incluent une modalité moins douloureuse pour diagnostiquer et mettre en scène la malignité, offrant une hospitalisation plus courte et moins de douleur par rapport à la laparotomie exploratoire. Garofalo et al ont étudié des patients présentant une ascite débilitante provenant de tumeurs malignes primaires gastriques, ovariennes, mammaires ou de mésothéliome péritonéal, qui n’étaient pas candidats à une résection en raison d’une carcinomatose péritonéale étendue. Après une viscérolyse minimale par laparoscopie pour optimiser le contact de la chimiothérapie avec les surfaces péritonéales, la chimiothérapie intrapéritonéale a été administrée via un trocart de perfusion de 10 mm et collectée via trois drains d’aspiration de 5 mm. Les drains ont été laissés en place et retirés en postopératoire lorsque le drainage était minimal pour permettre le drainage du liquide réactif et prévenir la formation de collections de liquide et/ou d’ascite infectée. Le cisplatine et la doxorubicine ont été utilisés pour le cancer de l’ovaire, le mésothéliome péritonéal ou le cancer du sein à des doses équivalentes à celles utilisées dans les pratiques standard actuelles pour ces tumeurs malignes après cytoréduction. Les tumeurs malignes colorectales ou gastriques ont reçu de la mitomycine C. La température moyenne de la cavité péritonéale était de 42 °C. La table d’opération a été inclinée toutes les 15 minutes avec une durée totale de perfusion de 90 minutes. La résolution de l’ascite a été observée dans tous les cas. La survie moyenne de 10 des 14 patients disponibles pour le suivi était de 29 semaines. Aucune morbidité ni mortalité n’a été associée à la procédure. Dans une deuxième étude, l’HIPEC laparoscopique utilisant la mitomycine et le cisplatine a permis de pallier avec succès les symptômes liés à l’ascite maligne provenant d’un cancer gastrique avancé et non résécable, tous les patients ne nécessitant plus de paracentèse. Le taux de complication a été faible, avec un retard de vidange gastrique chez un patient. Le séjour moyen à l’hôpital était de 8 jours. L’amélioration de la qualité de vie n’a pas été étudiée de manière formelle. La plus grande série disponible à ce jour est une analyse multi-institutionnelle portant sur cinquante-deux patients pour lesquels une HIPEC laparoscopique a été employée en utilisant une technique et des agents chimiothérapeutiques similaires à ceux décrits précédemment et a entraîné une résolution complète de l’ascite chez 94% des patients. Les tumeurs primaires sous-jacentes étaient les suivantes : gastrique, côlon, ovaire, sein, mésothéliome péritonéal et mélanome. La survie médiane était de 14 semaines. Les complications postopératoires signalées étaient deux infections mineures de la plaie et une thrombose veineuse profonde. Le séjour moyen à l’hôpital était de 2,3 jours. La HIPEC laparoscopique est une modalité de traitement précieuse pour pallier l’ascite maligne réfractaire, quelle que soit la tumeur primaire sous-jacente, et n’est pas associée à une complication majeure ou à une mortalité liée au traitement, ce qui en fait une technique sûre et efficace avec une guérison palliative bien démontrée de l’ascite maligne symptomatique.
Les autres traitements plus récents actuellement à l’étude pour entraver la formation d’ascite maligne comprennent : l’administration intrapéritonéale d’un inhibiteur du VEGF ; les inhibiteurs de la métalloprotéinase matricielle tels que le Batimastat ; les agents immunothérapeutiques tels que l’interféron, le facteur de nécrose tumorale, la préparation OK-432 de Corynebacterium parvum et de streptocoques ; et plus récemment, la radio-immunothérapie utilisant la thérapie par anticorps monoclonaux. Les résultats de ces méthodes sont variables étant donné que le nombre de patients est limité. Bien que ces nouvelles options thérapeutiques soient prometteuses, une évaluation clinique plus approfondie chez les patients souffrant d’ascite maligne est justifiée.