Née à Elmira, dans l’État de New York, Clemens a été en grande partie élevée à Hartford, dans le Connecticut, mais est partie à l’étranger avec sa famille en Angleterre en 1873, puis en 1878-79. À l’âge de 13 ans, elle écrit une biographie de son père que Twain inclura plus tard dans son ouvrage Chapters from my Autobiography. Cette biographie décrit ses impressions sur son père et sa vie de famille heureuse. Son père écrit : « J’avais déjà reçu des compliments, mais aucun qui m’ait touché comme celui-ci, aucun qui puisse s’en rapprocher en termes de valeur à mes yeux. » Comme son père, elle s’intéressait à l’écriture, écrivait ses propres pièces de théâtre et y jouait pendant son enfance et son adolescence. Twain décrira plus tard sa fille préférée comme intelligente, réfléchie, sensible et vive et dira qu’il l’avait considérée comme un prodige. « Elle était si versatile, comme un petit enfant, que parfois toute la batterie entrait en jeu dans le court laps de temps d’une journée », a-t-il écrit après sa mort. « Elle était pleine de vie, pleine d’activité, pleine de feu, ses heures de veille étaient un cortège d’enthousiasmes qui se pressaient et se précipitaient…. La joie, la tristesse, la colère, le remords, l’orage, le soleil, la pluie, l’obscurité – ils étaient tous là : Ils venaient en un instant et disparaissaient aussi vite. En toutes choses elle était intense : en elle cette caractéristique n’était pas une simple lueur, dispensant de la chaleur, mais un feu dévorant ». Il a basé le personnage de Jeanne d’Arc dans son livre Personal Recollections of Joan of Arc sur sa fille aînée telle qu’il s’en souvenait à l’âge de dix-sept ans.
À l’automne 1890, Clemens a fréquenté le Bryn Mawr College, où elle a obtenu le rôle principal de Phyllis dans la pièce Iolanthe, a commencé à s’appeler par son véritable prénom « Olivia » et a développé une amitié étroite avec sa camarade Louise Brownell, dont certains biographes ont supposé qu’elle pouvait être de nature romantique. Clemens a quitté le collège après un semestre, peut-être à cause des difficultés financières de sa famille, parce qu’elle trouvait les études trop difficiles, ou à cause de sa relation avec Brownell.
En grandissant, elle est devenue frustrée par la célébrité de son père, qui la laissait parfois dans l’ombre. Elle était agacée par la réputation de son père comme « simple humoriste » et pensait qu’il devait se représenter comme un écrivain sérieux plutôt que comme un simple homme drôle. Elle est gênée lorsque Twain interprète l’histoire de fantômes The Golden Arm devant un public de Bryn Mawr. Elle l’avait supplié de ne pas raconter cette histoire, la jugeant trop peu sophistiquée pour ses camarades de classe mondains, et s’était enfuie de la salle en pleurant lorsque son père l’avait quand même racontée. Plus tard, elle a accompagné sa famille à l’étranger et a fréquenté des écoles à Genève et à Berlin, où elle a pris des cours de langue et de chant, bien qu’elle ait été déçue lorsque son professeur de chant, Mathilde Marchesi, lui a dit qu’elle avait une belle voix de soprano mais qu’elle n’avait pas la force ou l’endurance nécessaire pour le grand opéra. Marchesi a remarqué que Clemens était anémique, manquait de sommeil et était anorexique. Elle a demandé à Clemens d’arrêter ses cours de chant pour le moment et l’a encouragée à rétablir sa santé d’abord. Elle a recommandé l’hydrothérapie, un régime alimentaire approprié et de l’exercice, tandis que Twain pensait que Susy pourrait également être aidée par l’hypnotisme. Cependant, elle ne parvient jamais à acquérir une capacité pulmonaire suffisante pour projeter sa voix sur scène. En Europe, elle ne sait plus où donner de la tête, s’ennuie des soirées en famille et est agacée par les fréquents accès de colère de son père. Elle écrit à son amie Brownell qu’elle a parfois du mal à trouver une raison d’exister. Elle est également frustrée par le refus de la société de la voir autrement que comme la fille de Mark Twain. À Florence, Clemens, alors âgé de dix-neuf ans, s’est entiché d’un comte italien marié. Sa santé physique et mentale en pâtit, et elle cherche à nouveau des remèdes allant de l’hydrothérapie aux « cures de l’esprit ». Elle se sentait aidée par la Science mentale, une version moins structurée de la Science chrétienne, et dans une certaine mesure par le spiritisme moderne.