1989-1998Szerkesztés
Chlumsky korán belépett a showbizniszbe, édesanyjával együtt modellkedett egy reklámkampányban, bár a My Girl (1991) és My Girl 2 (1994) című filmekben nyújtott szerepei meghozták számára a hírnevet. Szerepelt még a Trading Mom (1994) című filmben Sissy Spacek mellett, valamint a Gold Diggersben: The Secret of Bear Mountain (1995) című filmben Christina Ricci oldalán. Az 1990-es évek közepén-végén számos tévéfilmben és sorozatban szerepelt vagy játszott.
1999-2005: Szerkesztés
Chlumsky a Chicagói Egyetemre járt, ahol 2002-ben diplomázott nemzetközi tanulmányokból. A diploma megszerzése után tényellenőrzőként dolgozott a Zagat felmérésnél, és szerkesztőségi asszisztensként dolgozott a HarperCollins tudományos-fantasztikus-fantasztikus kiadványánál. Ezt a munkát nem találta kielégítőnek, és egy Roberta Flackkel való véletlen találkozás, valamint más, jelnek tekintett dolgok után úgy döntött, hogy visszatér a színészethez. A manhattani Atlantic Acting Schoolba járt, hogy hivatalos képzést kapjon.
2006-tól napjainkig: Chlumsky szerepelt Mary Calvin szerepében a Law & Order 17. évadának egyik epizódjában, amelyet először 2007. január 12-én adtak le; és Lisa Klein szerepében a 20. évad egyik epizódjában, amelyet először 2010. március 15-én adtak le. 2007 márciusában feltűnt a 30 Rock “The Fighting Irish” című epizódjában, mint Liz Lemler, a főszereplő Liz Lemon romantikus riválisa, aki virágot kap, amit Lemler-nek szántak. Chlumsky 2009-ben az ABC Cupido című drámájának négy epizódjában szerepelt. Még ugyanebben az évben szerepelt a Lifetime televízió 12 Men of Christmas című filmjében Jan Lucas szerepében.
Szerepelt a Brett C. Leonard által írt Unconditional című Off Broadway produkcióban a The Public Theaterben, amely 2008 februárjában nyílt meg; a LAByrinth Theater Company produkciója volt. Szerepelt továbbá Lanford Wilson Balm in Gilead című darabjában is 2005 novemberében a New York-i American Theatre of Actors színházban.
2009-ben szerepelt Armando Iannucci BBC Films In The Loop című politikai szatírájában, amelyben Peter Capaldi, Tom Hollander, Chris Addison, James Gandolfini és Mimi Kennedy mellett játszott, és amely kvázi Iannucci The Thick of It című BBC-sorozatának spinoffja, a The Thick of It. A filmben Lizát, egy külügyminisztériumi asszisztenst alakít. Chlumsky 2012-től Amy Brookheimert, Julia Louis-Dreyfus karakterének segédjét alakította az HBO Veep című sorozatában, amelyet szintén Iannucci készített. 2012 júniusában főszerepet játszott David Adjmi 3C című darabjának világpremierjében a New York-i Rattlestick Playwrights Theaterben.
Dan Aykroyd, aki az apját játszotta a két My Girl-filmben, elmondta, hogy 2003 óta készül egy harmadik film forgatókönyve. 2012 áprilisában Chlumsky “eloszlatott” minden pletykát, miszerint egy ilyen film fejlesztés alatt áll. A Veepben játszott szerepe mellett Chlumsky 2011 és 2013 között több televíziós sorozatban is szerepelt, többek között a White Collar, a Law & Order: Special Victims Unit, és az NBC Hannibal-adaptációjában.
Chlumsky szerepelt a Broadwayn a You Can’t Take It With You című darabban, 2015 áprilisától pedig Iris Peabody szerkesztő szerepében a Living on Love című vígjátékban, Renee Fleming, Jerry O’Connell és Douglas Sills oldalán.
2017-ben Chlumsky szerepelt az AMC Networks Halt and Catch Fire című sorozatának negyedik évadában, mint Dr. Katie Herman, Gordon Clark (Scoot McNairy) szerelmi érdeklődése.
2019 októberében Chlumsky főszerepet kapott Julia Garner mellett Shonda Rhimes Netflix limitált drámasorozatában, az Anna feltalálásában.