A mellrák a leggyakoribb rákos megbetegedés és a második leggyakoribb rákos halálozási ok a nők körében az Egyesült Államokban.1 Becslések szerint az invazív emlőrákok kétharmada hormonreceptor-pozitív, és hosszú távú adjuváns hormonális terápiát igényel.
A hormonreceptor-pozitív emlőrák kezelésében az ösztrogén hatásának csökkentése a hormonális terápia fő célja. Az ösztrogén hatását kétféleképpen csökkentik – az ösztrogénreceptor blokkolásával vagy az ösztrogén bioszintézisének gátlásával. Az aromatázgátlók (AI-k) hatásmechanizmusa az ösztrogén bioszintézis gátlása. Az AI-k számos klinikai vizsgálatban bizonyították szerepüket a menopauza utáni nők metasztatikus hormonreceptor-pozitív emlőrákjának kezelésében.2-5 Emellett több klinikai vizsgálat is kimutatta, hogy az AI-k a tamoxifennel összehasonlítva jobb hatékonysággal rendelkeznek adjuváns hormonális terápiaként a menopauza utáni hormonreceptor-pozitív emlőrákban szenvedő nőknél.6-11 Az AI-k ezért a hormonreceptor-pozitív emlőrákban szenvedő, menopauza utáni nőknél az ajánlott első vonalbeli adjuváns hormonális terápia, akár monoterápiaként, akár a tamoxifent követő szekvenciális terápiaként.
Az adjuváns AI-terápia ajánlott időtartama általában két-öt év. Mivel az ajánlott kezelési időtartam adjuváns környezetben akár öt év is lehet, fontos, hogy az orvosok megértsék néhány általánosan alkalmazott AI klinikai farmakológiáját.
Aromatázgátlók fejlesztése
Az AI-k már több mint 20 éve léteznek. Az aminoglutetimid volt az első általános klinikai használatban lévő AI. Használatát az aromatizáció gátlásának közepes hatékonysága és alacsony specificitása korlátozta, ami jelentős mellékhatásokat eredményezett.12,13 A rogletimid volt a második glutetimid-származék, amelynek használatát alacsony hatékonysága és jelentős mellékhatásai korlátozták.14,15 Ezután fejlesztették ki a második generációs AI-t, a fadrozolt, amely specifikusabbnak bizonyult az aminoglutetimidnél. Még mindig jelentős mellékhatásai vannak, mivel elnyomja az aldoszteronszintézist.16,17 Legutóbb az anasztrozol, a letrozol és az exemesztán harmadik generációs AI-kat fejlesztették ki. Ezek mind a magas ösztrogén-bioszintézis-szuppressziójuk, mind a specifitásuk tekintetében jobbak, és nagyon kevés mellékhatással járnak.18 Közülük az anasztrozol és a letrozol nem szteroid AI-k, míg az exemesztán szteroidos. Az anasztrozol volt az első harmadik generációs AI, amelyet klinikai vizsgálatokban teszteltek a menopauza utáni nők metasztatikus és korai stádiumú hormonreceptor-pozitív emlőrákjának kezelésében. Az anasztrozolnak a megestrol-acetáthoz képest előnyös szerepét az előrehaladott emlőrák kezelésében a tamoxifent követő másodvonalbeli terápiaként számos klinikai vizsgálat bizonyította2,3 . Ezenkívül egy randomizált klinikai vizsgálat, amelyben az anasztrozolt a tamoxifennel hasonlították össze előrehaladott emlőrákos betegek első vonalbeli terápiájaként, kimutatta, hogy az anasztrozol szignifikánsan jobb a betegség progressziójáig eltelt idő meghosszabbításában, mint a tamoxifen.5 Ezenkívül az Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination (ATAC) vizsgálat az anasztrozollal (Arimidex) a tamoxifenhez képest hosszabb betegségmentes túlélést és a kiújulásig eltelt időt mutatott. Emellett jobb toxicitási profilt mutatott ki az endometriumrák és a tromboembóliás események kockázata tekintetében az anasztrozolt kapó nőknél a tamoxifenhez képest19,20. Ennek eredményeként az anasztrozol volt az első AI, amelyet az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) 2002-ben korai stádiumú emlőrák adjuváns hormonális terápiájaként engedélyezett.21 Ez a cikk az anasztrozol klinikai farmakológiájának összefoglalására összpontosít.
Az anasztrozol klinikai farmakológiája A hatásmechanizmus
Az anasztrozol egy erős nem-szteroid AI, amelyet II. típusú AI-nak is neveznek. Az AI-kat két típusra osztják az aromatáz gátlásának módja alapján. Az I. típusú AI gyógyszerek szteroid hatásúak, és a jelenleg rendelkezésre álló egyetlen I. típusú gyógyszer az exemesztán. Az I. típusú AI-k irreverzibilisen kötődnek az aromatázhoz és tartós inaktiválódást okoznak. A II. típusú AI-k nem szteroid jellegűek. Az anasztrozol és a letrozol a jelenleg rendelkezésre álló II. típusú gyógyszerek. A II. típusú AI-k reverzibilisen kötődnek az aromatázhoz azáltal, hogy az endogén ligandumokkal versengenek az aromatáz aktív helyéért. Ezt úgy érik el, hogy reverzibilis kötést képeznek az aktív centrumban lévő hem vasatomhoz.22
Standard adag
Az anasztrozol standard adagja 1 mg/nap – ez az adagolási ajánlás két egészséges, menopauza utáni nőkön végzett dóziskereső vizsgálat eredménye.23 Az egyik vizsgálatban az önkéntesek 10 napon keresztül naponta 3 mg anasztrozolt szedtek, a másik vizsgálatban pedig 14 napon keresztül naponta 0,5 vagy 1 mg anasztrozolt. Erre azért került sor, hogy az anasztrozol farmakokinetikáját és az anasztrozol ösztrogéncsökkentő hatását egyaránt felmérjék. Mindhárom adag >80%-os ösztradiol-koncentráció csökkenést eredményezett az utolsó anasztrozol adagot követő 144 óráig. Az észlelési határ alatti ösztradiolkoncentrációjú önkéntesek további összehasonlítása arra utalt, hogy a maximális ösztrogénszuppresszió eléréséhez napi 1 mg szükséges.
Az anasztrozol adása továbbá nem befolyásolta a gonadotropinok vagy a mellékvese-szteroidok szérumkoncentrációját.23 Egy másik két vizsgálat, amely a napi 1 versus 10 mg/nap anasztrozol és a napi négyszer 40 mg megestrol-acetát hatását hasonlította össze előrehaladott emlőrákban szenvedő posztmenopauzában lévő nőkön, azt mutatta, hogy az anasztrozol 10 mg-os dózisa nem eredményezett nagyobb klinikai előnyt.24,25. E vizsgálatok eredményeként az 1 mg/nap anasztrozol lett az ajánlott terápiás dózis.
Farmakokinetika
A radioaktívan jelölt anasztrozollal végzett állatkísérletek azt mutatták, hogy az anasztrozol szájon át adva jó biohasznosulást mutat.26 Egy humán vizsgálat később megerősítette, hogy az anasztrozol szájon át történő beadása után két-három órával éri el a maximális koncentrációt.23 A táplálékbevitel nem befolyásolja jelentősen a gyógyszer állandósult szérumkoncentrációját.22 A felszívódás után az anasztrozol széles körben eloszlik a szervezetben, körülbelül 40%-a a plazmafehérjékhez kötődik.27 Az anasztrozol farmakokinetikája lineáris és nem változik ismételt adagolással.28
Az anasztrozol a májban N-dealkilezés, hidroxiláció és glükuronidáció révén kiterjedten metabolizálódik, és három fő metabolit keletkezik, amelyek a keletkező metabolitok 95%-át teszik ki.27 Az anasztrozol fő keringő metabolitja a triazol, amely inaktív.28 A másik két metabolit a hidroxianasztrozol glükuronidkonjugátja és magának az anasztrozolnak a glükuronidja. Az anasztrozol elsősorban a széklettel ürül. Mivel az anasztrozol eliminációjának 85%-át a májmetabolizmus teszi ki, az anasztrozol farmakokinetikáját alkoholfogyasztás következtében kialakult májcirrózisban szenvedő betegeknél vizsgálták. A normális májfunkciójú alanyokhoz képest az anasztrozol orális clearance-a stabil májcirrózisban szenvedő betegeknél 30%-kal alacsonyabb volt. Az anasztrozol plazmakoncentrációja azonban ugyanabban a tartományban volt, mint a normál májfunkciójú alanyoknál megfigyelt. Ennek eredményeként stabil májelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra.28 Az anasztrozol adagjának körülbelül 10%-a változatlanul kiválasztódik a vizelettel. Hatvan százalék metabolitokként ürül a vizelettel.28 Ennek eredményeként az anasztrozol farmakokinetikája nem változik jelentősen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, amelyet a 30 ml/perc/1,73 m2 alatti kreatinin-clearance határoz meg. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra.28Farmakodinamika
Az anasztrozol egy rendkívül szelektív AI, mivel jelentősen elnyomja a szérum ösztrogén-metabolitok (ösztron, ösztradiol és ösztron-szulfát) koncentrációját anélkül, hogy jelentősen befolyásolná a kortikoszteroidok és más hormonok, például gonadotropinok vagy mellékvese-szteroidok koncentrációját.23 Az aromatázgátlást elsősorban az anasztrozol mint prodrug éri el. Az anasztrozol 81-87%-kal, az ösztradiol (E2) 84-85%-kal és az ösztronsulfát (E1S) 94%-kal csökkenti a plazma ösztron (E1) koncentrációját.29
gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások
Az anasztrozol kiterjedten metabolizálódik a májban. A metabolikus útvonal azonban nem tisztázott. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az anasztrozol gátolta a CYP1A2, CYP2C8/9 és CYP3A4 (csökkenő nagyságrendben) a terápiás dózisokban valószínűleg nem elérhető koncentrációkban, de nem volt hatással a CYP2A6-ra vagy a CYP2D6-ra.30 Klinikai szempontból jelentős gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás tehát nem valószínű, de előfordulhat, ha a beteg a citokróm P450 rendszerrel kölcsönhatásba lépő gyógyszereket szed.
Az ATAC vizsgálatban egy harmadik karban kombinált tamoxifent és anasztrozolt alkalmaztak. Ez a kombináció nem volt jobb, mint a tamoxifen önmagában, de rosszabb volt, mint az anasztrozol önmagában. Az ATAC vizsgálat egy alvizsgálata kimutatta, hogy az anasztrozol és a tamoxifen egyidejű adása 27%-kal csökkentette az anasztrozol koncentrációját (90%-os konfidenciaintervallum 20- 33%; p<0,001). Ez annak ellenére történt, hogy az anasztrozol-szuppresszió nem korrelált a szisztémás ösztradiol-szuppresszióval.31 Emellett a szerzők csoportja nemrégiben kimutatta, hogy a simvastatin valószínűleg nem változtatja meg klinikailag jelentős mértékben az anasztrozol farmakokinetikáját.32 Azt találták, hogy a 14 napos simvastatinkezelésnek nem volt statisztikailag szignifikáns hatása az anasztrozol (medián különbség -4,2 ; p=0,36) és a hidroxianasztrozol (medián különbség 0,03 ; p=0,73) plazmakoncentrációjára. Továbbá a szimvasztatin 14 napos egyidejű alkalmazása nem volt statisztikailag szignifikáns hatással az ösztradiol vagy az ösztronsulfát plazmakoncentrációjára (medián különbség 3,0 ; p=0,27).32 Számos vizsgálat vizsgálta az anasztrozol és néhány más gyógyszer közötti gyógyszer-kölcsönhatásokat, és kevés bizonyítékot mutatott ki a jelentős gyógyszer-kölcsönhatásokra. 2001-ben Yates és munkatársai egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, egyközpontú vizsgálatot tettek közzé 16 egészséges férfi önkéntes bevonásával, akik véletlenszerűen kaptak vagy 11 nap anasztrozolt, majd placebót, vagy placebót, majd anasztrozolt. Minden alany 25 mg warfarint kapott az egyes kezelések harmadik napján. A két kar farmakokinetikai adatainak összehasonlítása azt mutatta, hogy az anasztrozol nem változtatta meg a warfarin farmakokinetikáját. Nem változtatta meg a warfarin farmakodinamikai jellemzőjét sem a prothrombinidő, a trombinidő, az aktivált parciális tromboplasztinidő és a VII. faktor befolyásolásával.33
2003-ban Repetto és munkatársai egy 10 betegen végzett vizsgálatról számoltak be, amelyben az anasztrozol és a kinapril közötti farmakokinetikai kölcsönhatást értékelték idős, mellrákban és magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. A betegeket két csoportra osztották: az egyik csoportot több mint 10 héten keresztül anasztrozollal kezelték, a másik csoportot pedig 10 héten keresztül anasztrozollal kezelték úgy, hogy az egyidejű quinaprilt négy héttel az anasztrozol után kezdték el adni. Az anasztrozol plazmakoncentrációjának farmakokinetikai vizsgálatát a 21., 28., 42., 56. és 70. napon végezték el. Az anasztrozol plazmaszintjét összehasonlították a két csoport között, és nem mutattak szignifikáns különbséget. Ezenkívül a magas vérnyomás minden betegnél jól kontrollált volt. Az anasztrozol és a kinapril között nem volt bizonyíték klinikailag jelentős gyógyszer-kölcsönhatásra.34
2006-ban Carlini és munkatársai egy 63 éves nő esetében beszámoltak a gefitinib és anasztrozol kezelés utáni májtoxicitás esetéről.35 A tanulmány felvetette a CYP450-en keresztüli gyógyszer-kölcsönhatás lehetőségét, de arra a következtetésre jutott, hogy ez a kölcsönhatás nem valószínű, mivel a gefitinib farmakokinetikáját a CYP3A4 gátlók nem változtatják meg.36 Ezenkívül ez az esetismertetés rámutatott arra, hogy 2005-ben Polychronis és munkatársai egy randomizált, kontrollált vizsgálatot tettek közzé, amelyben 56 ösztrogénreceptor-pozitív, epidermális növekedési faktor-receptor-pozitív emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő beteg kezelésében hasonlították össze a preoperatív gefitinibet a gefitinib és az anasztrozol összehasonlításával. Polychronis és munkatársai arról számoltak be, hogy az anasztrozolnak nem volt hatása a gefitinib farmakokinetikájára, bár az adatokat nem mutatták be.37Következtetés
Az anasztrozol egy hatékony nem-szteroid AI, amely szelektíven gátolja az aromatázt. Ez az első AI, amelyet az FDA korai stádiumú emlőrák adjuváns hormonális terápiájaként engedélyezett. Az anasztrozol standard adagja 1 mg/nap szájon át. Az anasztrozol és más gyógyszerek között eddig nem számoltak be jelentős gyógyszerkölcsönhatásokról.