Méhnyálkahártya rák – Sebészet és stádiumbeosztás

Táblázat I.

A méhszarkómák sokkal ritkábban fordulnak elő (a méhrákok 2-6%-a), mint a fent tárgyalt szövettani altípusok. Ebbe a kategóriába tartoznak a malignus kevert müllerian tumorok (MMMT vagy carcinosarcomák), a leiomyosarcomák és az endometrium stromális szarkómák. A kockázati tényezőkről sokkal kevesebbet tudunk, bár a méhszarkóma kialakulásának relatív kockázata legalább ötszöröse a kismedencei besugárzást követően. A hám eredetű méhrákokhoz képest a kimenetel kevésbé kedvező, különösen a magas fokú szarkómák esetében.

Diagnózis és differenciáldiagnózis

A méhnyálkahártya rák (EC) leggyakoribb megjelenő tünete a posztmenopauzális vérzés, amelyet úgy határoznak meg, mint bármilyen vérzés, még a könnyű vérzés is, amely olyan nőnél jelentkezik, akinek utolsó ismert menstruációja legalább 12 hónappal a jelenlegi vérzés megjelenése előtt volt. Bár minden menopauza utáni vérzéssel küzdő nőt endometriumrákosnak kell tekinteni, amíg az ellenkezőjét nem bizonyítják, csak körülbelül 10%-nál diagnosztizálnak endometriumrákot. Ritkán előfordulhat, hogy a betegeknél vérzés hiányában megnagyobbodott méh vagy kismedencei tömeg jelentkezik. Azt is meg kell jegyezni, hogy az endometriumrákos betegek 25%-a premenopauzában van, és körülbelül 5%-uk 40 év alatti. Ezért az endometriumrákot figyelembe kell venni a differenciáldiagnózisban a rendszertelen vagy erős menstruációval küzdő betegek esetében. Végezetül a nem opponált ösztrogént szedő vagy hosszan tartó amenorrhoeás periódusban szenvedő nőknél (például policisztás ovarium szindrómában szenvedő betegeknél) endometriumrákot kell vizsgálni.

A kiértékelés legfontosabb lépése az alapos kismedencei vizsgálat. Értékelni kell a méh méretét és mozgékonyságát, valamint az adnexek vagy a parametrium érintettségének jelenlétét. A nőgyógyászati struktúrák vizsgálata a durva elváltozások szempontjából azonosítja a vérzés nem méhen kívüli okait, például a szeméremtestet, a hüvelyt vagy a méhnyakat.

A rendellenesnek tűnő méhnyakkal rendelkező betegeknél nem szabad pap-kenetvizsgálatot végezni, hanem inkább kolposzkópiás irányítású biopsziát kell végezni a méhnyakrák kizárása érdekében. Ritkán a vérzés nem nőgyógyászati eredetű, és a húgycső, a húgyhólyag vagy a tápcsatorna rendellenességei fedezhetők fel alaposabb vizsgálattal és gondos anamnézissel. A betegeket kismedencei tömeg, ascites vagy supraclavicularis vagy inguinalis lymphadenopathia szempontjából is ki kell vizsgálni.

A méhnyálkahártya rák gyanújával endometrium biopsziát kell végezni a nőknél. Ez a diagnózis arany standardja, könnyen elvégezhető a rendelőben, és negatív prediktív értéke (NPV) 98%. Ritkán (5%) a betegek nem tolerálják az eljárást, vagy a méhnyakszűkület miatt nem lehetséges. Ezeket a betegeket a műtőben dilatációs és kürettációs (D&C) hiszteroszkópiával kell értékelni a szöveti diagnózis felállítása érdekében.

Egy másik diagnosztikai lehetőség a kismedencei ultrahang, amelynek NPV értéke 96%, ha az endometriumcsík 5 mm vagy annál kisebb. A pozitív prediktív érték (PPV) azonban 69%, ezért a végleges diagnózishoz szövetmintavétel szükséges. A papi kenetvizsgálatot nem szabad elsődleges értékelési módszerként alkalmazni az endometriumrákra gyanús betegnél, mert az endometriumrákos betegeknek csak 30-50%-ánál lesz kóros az eredmény.

A műtét előtti vizsgálatnak tartalmaznia kell a típus- és szűrővizsgálatot, a teljes vérképet, a kreatinint, az éhomi vércukorszintet, az elektrokardiogramot és a mellkasröntgenfelvételt. Az alacsony fokú endometriumrák diagnózisával rendelkező betegeknél nincs szükség képalkotásra. CT vagy MRI azonban alkalmazható, ha fennáll a méhen kívüli betegség gyanúja, valamint magas fokú vagy II. típusú szövettanú betegek esetében. A méhen kívüli betegségre utaló leletek befolyásolhatják a sebész műtéti megközelítését, előnyben részesítve a nyitott, nem pedig a minimálisan invazív megközelítést.

A magas kockázatú kohorszban aCA125 tesztelés is elvégezhető. Bár a CA125 nem érzékeny, az emelkedés (>35) peritoneális betegség jelenlétét jelezheti, és hasznos lehet a jövőbeni kiújulások diagnosztizálásában. Újabban a HE4-et a mély myometriális invázió és az előrehaladott stádiumú betegség érzékenyebb markereként írták le. Jelenleg azonban az érzékenység és a specificitás nem jól dokumentált, és a normálértékek meghatározása még folyamatban van.

Az endometriumrák diagnózisával rendelkező betegeket szakértői értékelés és kezelés céljából nőgyógyászati onkológushoz kell irányítani. Ezek a betegek szubspecializált sebészeti ellátást igényelnek, és posztoperatívan sugárkezelésre és/vagy kemoterápiára lehet szükségük. Több vizsgálat is bizonyította, hogy a nőgyógyászati onkológus által kezelt betegek eredményei jobbak. A megfelelő sebészeti kezelés és stádiumbeosztás sok esetben elkerülhetővé teszi az adjuváns kezelés szükségességét, csökkentve a morbiditást. Ezenkívül az endometriumrákos betegek általában többszörös társbetegségben szenvednek, és valószínűleg hasznukra válik, ha egy olyan csapathoz irányítják őket, amely képes a komplex betegek ellátására.

A stádiumbeosztás az alábbiakban összefoglalt sebészeti leleteken alapul (FIGO 2009):

• IA stádium – A daganat a méhnyálkahártyára korlátozódik vagy a méhnyálkahártya kevesebb mint felét érinti

• IB stádium – A daganat a méhnyálkahártya felét vagy nagyobb részét érinti

• II stádium – A daganat a méhnyak stromális kötőszövetét érinti, de nem terjed túl a méhen

• IIIA stádium – A daganat. a serosát és/vagy az adnexát érinti (közvetlen kiterjedés vagy metasztázis)

• IIIB stádium – Hüvelyi érintettség (közvetlen kiterjedés vagy metasztázis) vagy parametrális érintettség

• IIIC1 stádium – Regionális nyirokcsomó-metasztázis a kismedencei nyirokcsomókban

• IIIC2 stádium – Regionális nyirokcsomó-metasztázis a paraaorta nyirokcsomókban, pozitív kismedencei nyirokcsomókkal vagy anélkül

• IV. stádium – A daganat a hólyag és/vagy a bél nyálkahártyájába hatol

Fontos felismerni, hogy a stádium nem használható önmagában a posztoperatív kezelés szükségességének meghatározására. Például egy I. stádiumú EC-vel rendelkező betegnek nem kell kezelnie, kemoterápiára vagy kemoterápia és sugárkezelés kombinációjára lehet szüksége, attól függően, hogy más kockázati tényezők is fennállnak-e, beleértve a magas tumorfokozatot, a myometrium invázió mélységét és a nyirokér-tér érintettségét. A peritoneális citológia már nem szükséges a stádiumbeosztáshoz, és általában nem befolyásolja a kezelési ajánlásokat, de be kell gyűjteni és dokumentálni kell. A mély myometriális invázió jelenléte csak az I. stádium alosztályozását befolyásolja, de hatással lehet a kezelési ajánlásokra és az előrehaladottabb stádiumok prognózisára.

Genetikai vizsgálat

A Lynch II szindrómában szenvedő nőknél az MLH1, MSH2, MSH6, PMS1 és PMS2 gének csíravonalbeli mutációi találhatók. Ezek a mutációk autoszomális domináns módon öröklődnek 80%-85%-os penetrációval. A betegeknél a vastagbél-, méh-, petefészek- és egyéb rákok korai életkorban jelentkeznek; az endometriumrák élethosszig tartó kockázata 30%-60%, a petefészekrák élethosszig tartó kockázata pedig 10%-12%. A Lynch II szindróma szempontjából veszélyeztetett betegek azonosítására az amszterdami és a bethesdai irányelveket használják, de sajnos az ilyen szindrómás betegek mintegy 75%-a kimarad ebből a stratégiából. Ezzel szemben a betegek 93%-át azonosítják az alábbiakban bemutatott 5%-10%-os SGO-irányelvek alkalmazásával. Azokat a betegeket, akiknél felmerül az örökletes endometriumrák gyanúja, genetikushoz kell irányítani értékelés céljából.

SGO irányelvek a Lynch-szindróma vizsgálatához

• Az 50 éves kor előtt diagnosztizált endometrium- vagy kolorektális rákos betegeknek

• A fenti jellemzők bármelyikével rendelkező betegeknek fel kell ajánlani az endometriumtumor-minta vizsgálatát a DNS-hibajavításra (MMR). Ez magában foglalja a mikroszatellita-instabilitás (MSI) és/vagy a mismatch repair (MMR) fehérjék immunhisztokémiai vizsgálatát. A magas MSI-tesztet vagy egy vagy több MMR-fehérje aberráns expresszióját mutató betegeket orvosi genetikai vizsgálatra kell utalni. Mivel az MMR elvesztése a sporadikus endometriumrákok 15%-ában fordul elő, a Lynch-szindróma (LS) végleges diagnózisának felállításához további vizsgálatokat kell végezni (beleértve a metilációs elemzést és/vagy génszekvenálást).

• Endometrium- vagy petefészekrákos betegek, akiknél szinkron vagy metakron vastagbélrák vagy más LS-asszociált tumor van bármely életkorban

• Endometrium- vagy vastagbélrákos betegek és első fokú rokonuk LS-sel.50 éves kor előtt diagnosztizált, LS-asszociált tumorral

• Betegek, akiknél bármilyen életkorban diagnosztizált kolorektális vagy endometrium karcinómát diagnosztizáltak, és két vagy több első- vagy másodfokú rokonuknak LS-asszociált tumora van, kortól függetlenül

Kezelés

Milyen terápiát kell azonnal elkezdeni?

Az esetek túlnyomó többségében az endometriumrák diagnózisa nem igényel azonnali kezelést. A fent leírt vizsgálatokat azonban ambulánsan, késedelem nélkül folytatni kell a végleges műtét felé való elmozdulás érdekében.

Egyszer előfordul, hogy a betegek erős vérzéssel és vérszegénységgel jelentkeznek, ami transzfúziót igényel. Ezek a betegek gyakran nem alkalmasak a rendelőben végzett endometriális biopsziára, mivel a Pipelle egyszerűen megtelik vérröggel, nem pedig endometriális mintával, és D&C szükséges a diagnózis felállításához. Nagyon ritka esetekben a vérzés bőséges lesz, és szükség lehet azonnali méheltávolításra vagy sürgős sugárkezelésre azoknál, akik nem alkalmasak sebészeti beavatkozásra.

Milyen legyen a rák kezdeti végleges terápiája?

Egyetértés van abban, hogy az endometriumrák kezelésének magában kell foglalnia a méheltávolítást és az adnexális struktúrák eltávolítását. Ezen túlmenően a sebészi stádiumbeosztás koncepciója továbbra is ellentmondásos, és nincs standard ellátás a lymphadenectomia elvégzésével, vagy ha alkalmazzák, a lymphadenectomia kiterjedésével kapcsolatban. Ez azért fontos téma, mert a pozitív nyirokcsomók azonosítása a posztoperatív kemoterápia és/vagy sugárkezelés ajánlását eredményezi.

A legtöbb betegnél azonban a nyirokcsomók negatívak, és a lymphadenectomia további költségekkel és morbiditással jár. Bár két randomizált vizsgálat nem mutatta ki a nyirokcsomóeltávolítás előnyeit, a vizsgálatok tervezésének hibái, különösen az alacsony kockázatú betegek vizsgálata, nem változtatták meg és nem egységesítették a sebészeti gyakorlatot. Az Egyesült Államokban a legtöbb nőgyógyászati onkológus az I. típusú endometriumrákos betegnél az alábbi három paradigma közül egy vagy több szerint végzi a lymphadenectomiát.

1. Kismedencei és paraaortális lymphadenectomia minden endometriumrákos betegnél. E stratégia hívei úgy vélik, hogy rutinszerű lymphadenectomia nélkül nem lehet pontosan azonosítani a nyirokcsomó-metasztázisok kockázatának kitett betegeket.

2. Sentinel nyirokcsomó-dissectio. Számos csoport vizsgálta ezt a megközelítést, bár a hamis negatív arányt még nem határozták meg nagy vizsgálatokban. A méhnyakra 1 cm3 metilénkéket fecskendeznek mind felületesen, mind 1-2 cm mélyen 3 és 9 óránál (összesen 4 cm3), és a méheltávolítás előtt azonosítják az őrszemcsomókat. A kritikák közé tartozik az a tény, hogy a legtöbb vizsgálatban a kényelmi szempontok miatt a méhnyakba és nem magába a méh elváltozásába fecskendezik a nyomjelző anyagot, a bizonytalanság a tekintetben, hogy ez a módszer képes-e azonosítani a paraaorta metasztázisokat, az a tény, hogy a betegek 38-50%-a mégis egyoldalú vagy akár teljes lymphadenectomiát igényel, ha az őrszemcsomót nem lehet azonosítani, és egy kis sorozat szerint a magas kockázatú betegeknél a hamis negatív arány több mint 35%. Ahogy egyre több adat gyűlik össze, ezt a megközelítést egyre gyakrabban lehet alkalmazni.

3. Szelektív lymphadenectomia a veszélyeztetett betegeknél. Ez a megközelítés a primer tumor átmérőjét, fokozatát és a myometriális invázió mélységét használja a nyirokcsomó-metasztázisok szempontjából elhanyagolható kockázatú betegek azonosítására, a hamis negatív arány kevesebb mint 0,5%. E megközelítés alkalmazásával a betegek több mint 30%-ánál nem lesz szükség lymphadenectomiára (lásd az 1. ábrát egy 100 betegből álló elméleti csoportból). Mint látható, a paraaorta lymphadenectomia szükségességét szintén patológiai tényezők alapján határozzák meg, beleértve a nyirokér-tér érintettségét, a pozitív kismedencei csomókat és a mély myometriális inváziót. Megjegyzendő, hogy ha csak a mély myometriális inváziót használjuk, ez a módszer továbbra is nagyon jó előrejelző, a hamis negatív arány kevesebb mint 3%. E módszer hátrányai közé tartozik a szakértői fagyasztott metszetre való támaszkodás, amely alacsony erőforrású környezetben nem biztos, hogy megbízható. Vannak azonban előzetes bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a műtét előtti fokozat és az intraoperatív tumorátmérő együttes használata ugyanúgy előrejelzi a nyirokcsomó-metasztázisokat (az 1. vagy 2. fokozat és a 2 cm vagy annál kisebb tumorátmérő nem igényel nyirokcsomó-eltávolítást). A Nőgyógyászati Onkológusok Társaságának 2013-as vitáját követően a jelenlévő tagságot megkérdezték, és körülbelül kétharmaduk alkalmazott szelektív lymphadenectomiát az endometriumrákos betegek kezelésében.

1. ábra.

Fontos megjegyezni, hogy a fenti vita csak az I. típusú EC-ben szenvedő betegekre vonatkozik. A II-es típusú EC-ben szenvedő betegeknél sokkal nagyobb a nyirokcsomó-érintettség aránya, és a fent leírt patológiai tényezők nem informatívak. Emiatt ezeknél a betegeknél általában kismedencei és paraaortális nyirokcsomóeltávolítást is végeznek. Mások azzal érvelnek, hogy ezeknél a betegeknél nincs szükség nyirokcsomóeltávolításra, mivel a nyirokcsomó-státusztól függetlenül posztoperatív kemoterápiára lesz szükségük, ami rávilágít a sebészeti standard ellátás hiányára ebben a betegségben.

Európa egyes részein rutinszerűen csak a méheltávolítást végzik posztoperatív sugárkezeléssel együtt. Ezt a megközelítést az Egyesült Államokban általában nem alkalmazzák, mivel úgy gondolják, hogy feleslegesen növeli a költségeket és a morbiditást. Azonban nem végeztek fej-fej melletti összehasonlítást a nyirokcsomóeltávolítással végzett méheltávolítás és a csak sugárkezeléssel végzett méheltávolítás között.

Kiegészítő megfontolások

A legtöbb szakértő egyetért abban, hogy ha előfordul, a durván pozitív csomókat a műtét idején el kell távolítani.

Számos vizsgálat bizonyította a IV. stádiumú betegek jobb túlélési arányát, akiknél a mikroszkopikus betegségig történő citoredukciót végeztek, hasonlóan ahhoz, amit a petefészekrákos betegeknél kimutattak.

Egy betegnél esetenként tüdő-, mediastinalis vagy kiterjedt peritoneális betegség is előfordulhat. Ezeknél a betegeknél gyakran II. típusú endometriumrákról van szó. Bár kevés adat áll rendelkezésre e megközelítés alátámasztására, gyakorlatunk szerint neoadjuváns kemoterápiát alkalmazunk, és intervallumos citoredukciót végzünk, ha válaszreakció mutatkozik, amint azt petefészekrákos betegeknél leírták,

Az alacsony fokú rákos betegek esetében, akik egyébként nem alkalmasak műtétre, akár szuperelhízás, előrehaladott kor vagy többszörös orvosi társbetegség miatt, alternatív kezelési módszerek közé tartozik az orális progeszteron vagy progeszterontartalmú spirál behelyezése. A betegeknek tisztában kell lenniük azzal, hogy ez leggyakrabban a végleges terápia ideiglenes átmenetét jelenti. A sugárkezelés a méheltávolítás elfogadott alternatívája ebben a betegpopulációban, bár kényelmetlen. Különösen a kórosan elhízott betegeknél a kismedence nem megfelelő vizsgálata és a megváltozott anatómia miatt mégis szükség lehet altatásban történő vizsgálatra a brachyterápiás eszköz helyes elhelyezése érdekében.

A termékenységet megőrizni kívánó betegek

A méhnyakrákot a szülőképes korú nőknél az esetek 5%-ában diagnosztizálják. Bár a konzervatív kezelés elfogadott kezelési módszer, a betegeknek tisztában kell lenniük azzal, hogy ez a terápia kudarcot vallhat, hogy dokumentált halálesetek is történtek a betegség következtében, és hogy a konzervatív kezelés gyakran csak késlelteti, nem pedig helyettesíti a méheltávolítást.

Konzervatív kezelésre csak az 1. fokozatú betegek jöhetnek szóba. MRI-t kell végezni, és ha 50%-nál nagyobb myometriális inváziót vagy méhen kívüli betegségre utaló jeleket találunk, a betegeket a hysterectomia elvégzésére kell ösztönözni. Az endometriumrákban szenvedő fiatal betegeknél nagyobb a petefészek rosszindulatú daganatos megbetegedésének kockázata, és ha az MRI-n nem follikuláris tömegre utaló jelek találhatók, a tömeget késedelem nélkül tovább kell vizsgálni. Aggasztó tömeg hiányában az azonnali terhességre vágyó betegeket reproduktív endokrinológushoz kell irányítani a terhesség felgyorsítása érdekében, miután bizonyított a válasz a progesztergációs kezelésre, az alább leírtak szerint.

A kezelés adagolása és időtartama az irodalomban változó, a nagyobb adagok elméletileg javítják a hatékonyságot. Nincs azonban bizonyíték arra, hogy nagy dózisú progeszteronra lenne szükség, sőt, a mellékhatások csökkenthetik a compliance-t.

A progeszteron IUD behelyezését vagy napi 20 mg medroxiprogeszteron-acetát alkalmazását javasoljuk. Ezt követően 3 hónapos terápia után tágítást és kürettálást végeznek. Ha választ dokumentálnak, a betegeket 3 havonta újra meg kell vizsgálni, amíg teherbe nem esnek vagy méheltávolításon nem esnek át. Ha azonban tartósan fennálló endometriumrák vagy atípusos hiperplázia bizonyítható, újabb 3 hónapos kezelésre kerülhet sor.

Ha orális progeszteront alkalmaznak, az adagot napi 40 mg-ra vagy magasabbra lehet emelni. Ha az invazív betegség vagy az atípusos hyperplasia továbbra is fennáll, a termékenység megőrzése nem lehetséges, és méheltávolítás válik szükségessé.

Posztoperatív kezelés

Az IA stádiumú, 1. vagy 2. fokozatú daganatos betegek prognózisa kiváló, és nem igényelnek adjuváns terápiát.

Az I. stádiumú, de 50%-nál nagyobb myometriuminvázióval rendelkező (IB stádium) betegeknél a hematogén kiújulás kockázata 25%-30%. Bizonyított, hogy ez a kockázat citotoxikus terápiával csökkenthető.

A nagy kockázatú, korai stádiumú endometriumrák esetében a hüvelyi brachyterápiát általában 21 Gy-t adnak 5 mm-re három frakcióban. Ez a terápia jól tolerálható, és 98% és 100% közötti hüvelyi kontrollrátával jár. A kiváló helyi kontrollráta ellenére ez a módozat nem bizonyítottan javítja az általános túlélési időt. Mindazonáltal a hüvelyi kiújulás magasabb arányával járó kockázati tényezők, beleértve a magas fokú, mély myometriális inváziót és a nyirokér-tér érintettségét, számos központban a hüvelyi brachyterápia indikációját jelentik.

A méh serosus karcinómában szenvedő betegeknél a kiújulás kockázata még méhen kívüli terjedés hiányában is magas. Emiatt a legtöbb betegnél a stádiumtól függetlenül karboplatinnal és paclitaxellel történő kezelést javasolnak. Az előrehaladott betegségben szenvedő betegeket hasonlóan kezelik, mint az előrehaladott endometrioid rákos betegeket.

Előrehaladott betegség

A külső kismedencei sugárzás a jelek szerint nem befolyásolja a nagy kockázatú, I. stádiumú endometriumrákban szenvedő betegek kimenetelét. A IIIA és IIIC stádiumú betegségben szenvedő betegeknek azonban valószínűleg előnyös a posztoperatív kismedencei sugárkezelés kemoterápiával vagy anélkül. A sugárkezelés különösen hatásosnak tűnik az áttétes nyirokcsomókkal rendelkező betegek esetében. A IIIC stádiumú betegek leggyakoribb kezelése a kismedencei sugárkezelés (50,4 Gy) karboplatin és paclitaxel kemoterápiával kombinálva.

A kezelési sémák eltérőek, sokan a “szendvics” megközelítést részesítik előnyben, amely három ciklus kemoterápiát tartalmaz a kismedencei sugárkezelés előtt és után. Folyamatban lévő vizsgálatokban tesztelik a kemoterápiát önmagában kontra sugárterápiát önmagában kontra kemoradiációt szekvenciális kemoterápiával, hogy megértsék az egyes modalitások relatív hozzájárulását és a kapcsolódó morbiditást.

A IV. stádiumú endometriumrákban szenvedő betegeknél magas a nyirokmetasztázisok aránya, de a hashártyaüregben a legnagyobb a kudarc kockázata. Emiatt, bár a sugárkezelés hatékony lehet a nyirokcsomó-medencében lévő kiújulás megfékezésében, a kemoterápia a kritikusabb modalitás ebben a forgatókönyvben. A betegek kezelhetők kizárólag kemoterápiával, vagy kemoterápia és sugárkezelés kombinációjával a IIIC stádiumú betegségben szenvedő betegeknél leírtak szerint.

Sarkómák

A méhnyálkahártya stroma szarkómák definíció szerint alacsony fokúak, és legfeljebb 50%-uk reagál a prosztatikus kezelésre, az előnyben részesített első vonalbeli terápiára. Mivel ez a daganat hormonálisan reagál, a petefészkeket el kell távolítani azoknál a betegeknél, akik nem kívánják megőrizni a termékenységet.

Az I. stádiumú leiomyosarcomás betegeknél 50%-os a kiújulás kockázata, és úgy tűnik, hogy kiváló jelöltek az adjuváns terápiára. A kismedencei sugárkezelés azonban bizonyítottan csökkenti a kismedencei recidívákat, de nem csökkenti a teljes túlélési arányt, és nincs bizonyíték arra, hogy az adjuváns terápia javítja az eredményeket, bár az NCCN irányelvei azt javasolják, hogy az I. stádiumú leiomyosarcomában szenvedő betegeknek kismedencei sugárkezelést ajánljanak. A klinikai vizsgálatokba való bekapcsolódást erősen fontolóra kell venni. A Gemzar/docetaxel hat-nyolc ciklusa 50%-os válaszadási arányt eredményezett a nem reszekálható vagy recidiváló betegségben szenvedő betegeknél, bár a progresszióig eltelt medián idő kevesebb mint 6 hónap volt, és 20%-25%-ban 3-4. fokozatú toxicitással kell számolni.

A többi méh szövettanhoz hasonlóan az I. stádiumú carcinosarcomák (MMMT) kismedencei sugárkezelésének alkalmazása a kiújulásmentes, de nem a teljes túlélés csökkenésével jár. Bár a carcinosarcomák epithelialis és szarkomatosus elemeket egyaránt tartalmaznak, a kiújulások szinte mindig epithelialis eredetűek. Emiatt a legtöbb beteg citotoxikus kemoterápiában részesül ifoszfamid/ciszplatin vagy karboplatin/paclitaxel kombinációval. Folyamatban van egy III. fázisú vizsgálat annak megállapítására, hogy a kevésbé toxikus karboplatin/paclitaxel kezelés ugyanolyan hatékony-e, mint az ifoszfamid/ciszplatin (válaszadási arány 18-42%).

Szövődmények

A fentiekben áttekintett módon a leggyakoribb megjelenő tünet a vérzés. A vérzés azonban ritkán elég jelentős ahhoz, hogy vérkészítményekkel történő transzfúziót vagy sürgős méheltávolítást igényeljen.

Ritkán az endometrium tumorok a méhnyaknyakon keresztül prolapálódhatnak, és felszálló fertőzést eredményezhetnek. Ez ritkán fordul elő, de az ilyen betegeknél endomyometritisz és szepszis jelentkezhet. Ezeket a betegeket fel kell venni, széles spektrumú antibiotikumokkal kell kezelni, és szükség lehet sürgős méheltávolításra. Leggyakrabban a betegek magas fokú endometriumrákot, például carcinosarcomát hordoznak.

Az endometriumrák kockázati tényezői miatt sok betegnek több társbetegsége is van, beleértve a kóros elhízást, az előrehaladott életkort, a cukorbetegséget és a magas vérnyomást. Ezek a társbetegségek hozzájárulnak az orvosi és műtéti kezelés során fellépő számos szövődményhez, és azokat a nagy súlyosságú betegek ellátásában jártas orvosoknak kell kezelniük.

Komplikációk a kezelés következményeként

A nagy kockázatú endometriumrákban szenvedő betegeknek gyakran kemoterápiás és/vagy sugárkezelés javasolt.

A karboplatinnal és paclitaxellel végzett kezelés mellékhatásai közé tartozik a csontvelő szuppresszió, allergiás reakciók, perifériás neuropátia és veseelégtelenség. A petefészekrákról szóló fejezetben talál további részleteket ezekkel a konkrét szerekkel kapcsolatban.

A III. vagy IV. stádiumú endometriumrákos betegeknél gyakran alkalmazzák a sugárkezeléssel szekvenciális kemoterápiát, amely toxikus. A betegek egyharmada nem fejezi be a kemoterápiás kezelést a toxicitás miatt, és a betegek 88%-ánál legalább egy 3-4. fokozatú toxicitás jelentkezik. A teljes kismedencei besugárzásban részesült betegek hosszú távú követése során kimutatták az inkontinencia 20%-os abszolút növekedését, több hasmenést, székletürítést és szivárgást, ami a napi tevékenységek korlátozásához vezet, rosszabb szexuális funkciót a brachyterápiával vagy kismedencei besugárzással kezelt betegeknél a kontrollcsoporthoz képest, és közel kétszer nagyobb a másodlagos rosszindulatú daganat kialakulásának kockázata. Ritka szövődmény a sugárzás okozta bélgyulladás, amely elzáródást eredményezhet, és hosszú távú parenterális táplálást tesz szükségessé.

Egy nemrégiben készült áttekintésben a legtöbb műtéti szövődmény alacsony fokú volt, sebfertőzésekből vagy vérátömlesztés szükségességéből állt. A betegek 7%-ánál azonban 3. vagy magasabb fokú szövődmény lépett fel, beleértve a szepszist, szervi elégtelenséget vagy olyan szövődményt, amely altatásban végzett beavatkozást igényelt, például stent behelyezését vagy perforált viscus helyreállítását. A 30 napos halálozási arány 1% volt. Az 50-nél nagyobb testtömegindex (BMI) a 3. vagy magasabb fokú műtéti szövődményhez társuló betegjellemzők között szerepelt.

Az alsó végtagi nyiroködéma (LEL) egy késleltetett szövődmény, amely a nyirokcsomóeltávolítás és a sugárkezelés következménye lehet. Újabb adatok azt mutatták, hogy a nyirokcsomóeltávolításon átesett betegek közül legalább minden ötödiknél LEL alakul ki, ha hosszú távon követik; ez a diagnózis az életminőség jelentős csökkenésével járt együtt. A LEL kockázata nagyobb, ha a kezelési séma sugárterápiát is tartalmaz. Azt is meg kell jegyezni, hogy az endometriumrákos nőknél a társbetegségek, például az elhízás és a szív- és érrendszeri betegségek miatt akkor is nagy a LEL kialakulásának kockázata, ha nem végeznek lymphadenectomiát.

A szövődmények csökkentésében hasznos egyéb terápiák

A szövődmények csökkentésének legfontosabb stratégiája a minimálisan invazív sebészet (MIS) alkalmazása. Számos tanulmány bizonyította az egyenértékű onkológiai eredményeket a csökkent vérveszteséggel, a perioperatív szövődmények alacsonyabb arányával és a rövidebb kórházi tartózkodással, ha minimálisan invazív műtétet alkalmaznak. A legjelentősebb, hogy a műtéti terület fertőzésének esélye a laparotómián átesett betegeknél 14-szer nagyobb, mint a MIS-műtéten átesett betegeknél. A nem kiválasztott betegek 75%-90%-a jelölt a laparoszkópos, robotikus vagy hüvelyi megközelítésre. Laparotómiát csak olyan betegeknél szabad alkalmazni, akiknél bizonyítottan előrehaladott betegség áll fenn, vagy olyan ritka betegeknél, akiknél a laparoszkópia ellenjavallt.

A perioperatív morbiditás csökkentése és a gyorsabb felépülés mellett a MIS csökkentheti a sugárzásból eredő szövődményeket a nagy kockázatú betegségben szenvedő betegeknél. Bár ezt nem sikerült egyértelműen bizonyítani, az összenövések sokkal ritkábban fordulnak elő MIS-t követően. Ez csökkentheti a vékonybélhurkok kismedencében való rögzülésének és a sugárzás okozta sérülésnek a kockázatát.

Amint fentebb áttekintettük, a legtöbb betegnél a nyirokcsomók nem fognak áttétet képezni, és a lymphadenectomia fokozott költségekkel és megnövekedett morbiditással jár. Ezért az alacsony kockázatú betegeknél a lymphadenectomia elhagyása egyre inkább kedvelt stratégia, és bizonyítottan csökkenti a perioperatív morbiditást és a LEL kialakulását. A nyirokcsomóeltávolításon átesett betegek valószínűleg profitálnak a nyiroködéma-specialistával való konzultációból, hogy felismerjék a LEL jeleit és tüneteit. A korai diagnózis és kezelés segíthet a hosszú távú következmények és a fogyatékosság csökkentésében.

Prognózis és kimenetel

I. típus

A legtöbb endometriumrákos beteg prognózisa kiváló, mivel 70%-ban a betegség a méhtestre korlátozódik.

Az alacsony kockázatú endometriumrákban szenvedő betegeknél, amelyeket az 1. vagy 2. fokozat, a kevesebb mint 50%-os myometriuminvázió és a 2 cm-es primer tumor átmérője határoz meg, az 5 éves betegségspecifikus túlélési arány 99%. Ez a csoport az összes endometriumrákos beteg körülbelül egyharmadát teszi ki. Az IA stádiumú, alacsony kockázatú kritériumoknak nem megfelelő betegek betegségspecifikus túlélési aránya körülbelül 97%.

Az I. stádiumú, de 50%-nál nagyobb myometriuminvázióval rendelkező (IB stádiumú) betegeknél a hematogén kiújulás kockázata 25%-30%. Bizonyítékok vannak arra, hogy ez a kockázat a fentiekben áttekintett citotoxikus terápiával csökkenthető.

A II. stádiumú betegek (méhnyak érintettség) kiújulási aránya körülbelül 16%, de általában nagyobb, magas fokú daganatokkal is rendelkeznek.

A IIIA stádiumú betegek heterogén kohorsz. A teljes vastagságú myometriális invázió serosalis érintettséggel nagyon magas, egyes sorozatokban akár 100%-os kiújulási arányt mutat. Ezzel szemben a betegség az adnexális érintettségű betegek 20-25%-ánál kiújul.

A pozitív nyirokcsomókkal rendelkező betegeknél a kiújulás kockázata körülbelül 50%, és egyértelműen előnyös az adjuváns sugár- és kemoterápia. A kiújulás kockázata valamivel magasabb a pozitív paraaortikus nyirokcsomókkal rendelkező betegek esetében.

A IV. stádiumú EC-ben szenvedő betegek 5 éves túlélési aránya kevesebb, mint 20%. Bár a citotoxikus kemoterápia hatékony, a válaszok aránya nem tartós, és a betegeket ösztönözni kell a klinikai vizsgálatokba való jelentkezésre.

A fentiekben leírtak szerint a prognózis nehezen behatárolható pusztán a stádium alapján a II-IV. stádiumú endometriumrákban szenvedő betegek esetében. Egyéb prognosztikai tényezők, beleértve a fokozatot, a myometrium inváziót, a tumor méretét és a betegség terheit, befolyásolják a kiújulás kockázatát.

II. típus

A szerózus szövettanú betegek kimenetele általában kedvezőtlenebb.

Az I. stádiumú betegek esetében az 5 éves teljes túlélés 85%, bár a myometrium invázió fontos prognosztikai tényező. Az IA stádiumú betegek túlélési aránya 90%, az 50%-nál nagyobb myometriális invázióval rendelkező betegeké pedig 60%. A IIIC és IV. stádiumú méhszájrák 5 éves túlélési aránya 40%-50%, illetve kevesebb mint 10%.

Endometrium- vagy méhnyakrák?

A betegnél előfordulhat, hogy nem egyértelmű eredetű adenokarcinóma jelentkezik. Ha nyilvánvaló a méhnyak érintettsége, akkor gyakran elsődleges méhnyakrákról van szó, és a műtéti kezelés irányítása érdekében konizációt lehet végezni. Ha a konizációt követően kétség merül fel az eredettel kapcsolatban, radikális méheltávolítást kell végezni a parametrális érintettség hiányában, hogy csökkentsük az átvágásos betegség lehetőségét. A tumor HPV-vizsgálata szintén hasznos lehet a tumor eredetének behatárolásában.

Páciensem nem műtéti jelölt

Az alternatív kezelési módszerek közé tartozik a progeszterontartalmú spirál behelyezése, az orális progeszteronkezelés vagy az elsődleges sugárkezelés. A kórosan elhízott betegeknél az orvosi kezelés különösen hasznos lehet, ha a beteg bariatrikus műtétet fontolgat. Ez átmeneti megoldást nyújt addig, amíg a beteg bariátriai műtétet hajt végre, amikor is kombinált eljárás végezhető, vagy pedig a műtét elhalasztható addig, amíg a beteg jelentős súlycsökkenést nem ér el, csökkentve ezzel a szövődmények kockázatát.

A progeszterontartalmú spirál előnyösebb, mivel előzetes bizonyítékok vannak az orális terápiához képest jobb hatékonyságra. Kritikus fontos, hogy 3 hónapon belül ismételt endometrium-biopsziát végezzünk a regresszió dokumentálása érdekében. Ha ez nem érhető el, akkor vagy műtétet vagy sugárterápiát kell folytatni. A sugárterápia életképes lehetőségnek tűnik, de a gyakorlatban a brachyterápiás eszköz elhelyezése rendkívül nehéz lehet az 50 vagy 60-nál magasabb BMI-vel rendelkező betegeknél, és ezeknél a betegeknél még a sugárkezeléshez is altatásra lehet szükség, ami csökkenti a sugárkezelés előnyeit.

Megőrizhetők-e a petefészkek fiatal betegeknél? Az ösztrogénpótlás ellenjavallt?

Az endometriumrákos betegek körülbelül 25%-a premenopauzában van a diagnózis felállításakor. A méheltávolítás idején végzett oophorektómia kérdése fontos megfontolás, mivel egyre több bizonyíték van arra, hogy mindenféle okból bekövetkező halálozás többletkockázata áll fenn azoknál a betegeknél, akik 45 éves koruk előtt, ösztrogénpótlás hiányában oophorektómián esnek át. Ha az adnexek durván normális megjelenésűek, és a betegnél nincs bizonyíték örökletes petefészekrákra, a petefészek megőrzése lehetőség, mivel ebben az esetben az okkult áttétek kockázata kevesebb, mint 1%. Az oophorektómián átesett beteg esetében az ösztrogénpótlás általában biztonságosnak tekinthető az alacsony fokú, korai stádiumú betegségben szenvedő betegek esetében.

A kiújulások nyomon követése és terápiás kezelése

A kiújuló endometriumrákban szenvedő betegek mintegy fele panaszkodik tünetekről, leggyakrabban vérzésről és/vagy kismedencei fájdalomról; a kiújulások 75-80%-át kezdetben fizikális vizsgálat során fedezik fel. Ezért a kórelőzmény és a fizikális vizsgálat a leghatékonyabb és legköltséghatékonyabb követési módszer. A betegeket az első 2 évben 3-4 havonta (alacsony rizikójú betegek esetében 6 havonta), majd ezt követően 6 havonta kell megvizsgálni. Tünetek vagy gyanús leletek hiányában kerülni kell a képalkotó eljárások vagy a hüvelyi citológia rutinszerű alkalmazását.

A tünetmentes kiújulások közel felét mellkasröntgennel fedezik fel, és ez kívánság szerint 12 havonta elvégezhető. A szérum CA125 is meghatározható, bár ez leginkább olyan betegeknél tűnik hasznosnak, akiknél a diagnózis felállításakor emelkedett értékek vagy ismert méhen kívüli betegség áll fenn.

A kiújuló betegség kezelése a kiújulás helyétől függ

A kiújulások körülbelül 50%-a helyi vagy regionális jellegű. Az izolált hüvelyi recidívákat külső sugárkezelés és hüvelyi brachyterápia kombinációjával kezelik, a betegek jellemzőitől függően akár 80%-os gyógyulási arányt is elérve. A nagyobb centrális recidívákat kismedencei exenterációval lehet kezelni, 30% és 50% közötti túlélési arányokkal. Ezzel szemben a kismedencei oldalfalra való kiterjedés rosszabb kimenetellel jár, a túlélési arány 0% és 23% között változik, ha csak sugárterápiával kezelik. Ha a kismedencei oldalfali kiújulások elszigeteltek, a betegek radikális sebészi reszekcióval és intraoperatív sugárterápiával kezelhetők. Ezzel a megközelítéssel 75%-os túlélési arányról számoltak be, ha teljes reszekciót értek el.

Az előrehaladott stádiumú endometriumrákban szenvedő vagy II. típusú szövettanú betegeknél gyakran alakulnak ki peritoneális vagy távoli recidívák. A másodlagos citoredukció lehetőség az alkalmas, hosszú betegségmentes intervallummal rendelkező betegeknél, de gyakrabban ezeket a betegeket kombinált kemoterápiával kezelik. A lehetőségek közé tartozik a doxorubicin és ciszplatin; ciklofoszfamid, doxorubicin és ciszplatin; paclitaxel és ciszplatin doxorubicinnel vagy anélkül; valamint karboplatin és paclitaxel. Bár a válaszadási arány 38% és 76% között mozog, a medián túlélés körülbelül 12 hónap.

A legtöbb recidiváló betegségben szenvedő betegnél magas fokú tumorok találhatók. Néhányuknál azonban alacsony fokú recidívák alakulhatnak ki a peritoneális vagy pleurális térben, amelyek hormonális terápiával kezelhetők, amennyiben hormonreceptorokat expresszálnak. A kiújulásos betegek egy nem válogatott csoportjában a válaszadási arány kevesebb mint 15% volt, de az ösztrogén- és progeszteronreceptorokat kifejező tumorok esetében elérte a 70%-ot. Hosszú betegségmentes intervallumokról számoltak be.

A következő hivatkozások áttekintést nyújtanak az endometriumrák patológiai és genomikai jellemzőiről:

Lax, SF. “Molekuláris genetikai útvonalak az endometrium karcinóma különböző típusaiban: a fenotípusos osztályozástól a molekuláris alapú osztályozásig”. Virchows Arch. vol. 444. 2004. pp. 213-23.

Kandoth, C, Schultz, N. “Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma”. Nature. vol. 497. 2013. pp. 67-73.

Lancaster, JM, Powell, CB, Kauff, ND. “Society of Gynecologic Oncologists Education Committee statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions”. Gynecol Oncol. vol. 107. 2007. pp. 159-62. (Az SGO Oktatási Bizottságának nyilatkozata az örökletes endometriumrák genetikai vizsgálatáról hasznos hivatkozás a betegek genetikushoz történő közvetlen triázsához tanácsadás céljából.)

Nout, RA, Smit, VT, Putter, H. “Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of highintermediate risk (PORTEC-2): an open-label, non-inferiority, randomized trial”. Lancet. vol. 375. 2010. pp. 816-23.

Dowdy, SC, Borah, BJ, Bakkum-Gamez, JN. “Az alacsony kockázatú endometriumrákban végzett lymphadenectomiával kapcsolatos túlélés, morbiditás és költségek prospektív értékelése”. Gynecol Oncol;. vol. 127. pp. 5-10.

Barlin, JN, Khoury-Collado, F, Kim, CH. “Az őrszem nyirokcsomó-térképező algoritmus alkalmazásának fontossága az endometriumrák stádiumbeosztásában: a kék csomópontok eltávolításán túl”. Gynecol Oncol. vol. 125. pp. 531-5.

Ballester, M, Dubernard, G, Lécuru, F. “Detection rate and diagnostic accuracy of sentinel-node biopsy in early stage endometrial cancer: a prospective multicentre study (SENTI-ENDO)”. Lancet Oncol. vol. 12. pp. 469-76.

Walker, JL, Piedmonte, MR, Spirtos, NM. “Laparoszkópia összehasonlítva a laparotómiával a méhrák átfogó sebészi stádiumbeosztásában: Gynecologic Oncology Group Study LAP2”. J Clin Oncol. vol. 27. 2009. pp. 5331-6.

Dowdy, SC, Borah, BJ, Bakkum-Gamez, JN. “A posztoperatív morbiditást és költségeket előrejelző tényezők endometriumrákos betegeknél”. Obstet Gynecol. vol. 120. 2012. pp. 1419-27.

Nout, RA, van de Poll-Franse, LV, Lybeert, ML. “A kismedencei sugárterápiával vagy anélkül kezelt endometriumkarcinómás betegek hosszú távú kimenetele és életminősége a postoperatív sugárterápia endometriumkarcinómában 1 (PORTEC-1) vizsgálatban”. J Clin Oncol. vol. 29. 2011. pp. 1692-700.

“A GOG 122 bizonyította a kemoterápia előnyeit a teljes hasi besugárzással szemben az előrehaladott endometriumrákos betegek esetében”.

Randall, ME, Filiaci, VL, Muss, H. “Randomized phase III trial of whole-abdominal irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study”. J Clin Oncol. vol. 24. 2006. pp. 36-44.