Discussione
La SMA di tipo I è un comune, fatale, disordine autosomico recessivo dell’infanzia con un’incidenza stimata di 1/10.000 nascite e una frequenza di 1/50 individui11). Negli ultimi 10 anni sono stati fatti grandi progressi nella comprensione della SMA, con l’identificazione del gene SMN, lo sviluppo di modelli animali e una migliore comprensione della funzione della proteina SMN12). Inoltre, grazie alle cure intensive di supporto come la ventilazione meccanica e l’alimentazione artificiale, la sopravvivenza dei pazienti con SMA tipo I è significativamente aumentata negli ultimi anni12). Pertanto, la comprensione della storia naturale e la stima delle probabilità di sopravvivenza dei pazienti SMA tipo I è importante non solo per fornire informazioni sulla prognosi ai genitori, ma anche per il confronto dei risultati di studi futuri che valutino il grado di contributo delle nuove modalità terapeutiche al miglioramento della sopravvivenza.
Secondo gli studi riportati fino ai primi anni ’90, l’età media alla morte dei pazienti SMA tipo I era da 8,8 a 10 mesi, ma alcuni pazienti sono stati riportati vivere fino a 10 anni13-15). Dai primi anni ’90, per i pazienti SMA di tipo I, il supporto polmonare non invasivo e l’alimentazione con tubo gastrostomico sono stati applicati più ampiamente12). In uno studio tedesco riportato nel 1995, la probabilità di sopravvivenza all’età di 2 anni era del 32%, a 4 anni del 18% e a 10 anni dell’8%16). Tuttavia, rivedendo i risultati degli studi riportati dopo gli anni 2000, l’età media alla morte è risultata aumentata da 10,4 mesi a 4 anni17, 18), ed è stato riportato che alcuni pazienti hanno vissuto fino a 24 anni9). In uno studio di Hong Kong riportato nel 2004, la probabilità di sopravvivenza all’età di 2 anni era del 40%, a 4 anni del 30% e a 10 anni del 30%5). Inoltre, in uno studio condotto su 143 pazienti SMA di tipo I riportato nel 2007, la sopravvivenza è risultata maggiore nei pazienti nati nel 1995 e successivi rispetto ai pazienti precedenti al 199512). Nel nostro studio, la probabilità di sopravvivenza all’età di 24 mesi è stata del 76,0%, che è molto più alta di quelle dei precedenti rapporti descritti sopra – cioè 32%16) e 40%5). Il tempo medio di sopravvivenza calcolato con il metodo Kaplan-Meier era di 22,8±2,0 mesi, ma ci può essere qualche difficoltà a generalizzare questi dati a causa della limitazione statistica derivante dal numero troppo basso di decessi osservati al momento della censura; cioè, solo 4 pazienti hanno sperimentato l’evento (morte).
In generale, si pensa che il miglioramento della sopravvivenza sia dovuto principalmente ai cambiamenti nella gestione di supporto dei pazienti SMA5, 12, 19). Nel risultato di uno studio riportato nel 2007, il supporto ventilatorio per più di 16 ore al giorno, l’uso di apparecchiature per l’insufflazione meccanica e la fornitura di nutrizione attraverso la gastrostomia hanno dimostrato di esercitare indipendentemente effetti sulla sopravvivenza12). Tuttavia, in uno studio condotto su 34 pazienti SMA di tipo I in Olanda riportato nel 2008, l’età mediana alla morte era di 176 giorni e per quanto riguarda la sopravvivenza, non è stato mostrato un netto miglioramento, che è stato considerato come il riflesso della differenza di atteggiamento sui trattamenti medici per i pazienti SMA di tipo I1). Nel nostro studio, il peso alla nascita è stato l’unico fattore che ha mostrato una differenza statisticamente significativa tra i pazienti morti prima dei 24 mesi e quelli sopravvissuti a 24 mesi o più. A causa della limitazione di questo studio, non possiamo essere in grado di affermare che un peso alla nascita più basso è associato a una prognosi sfavorevole come i decessi più precoci. Tuttavia, un’attenzione particolare può essere data al fatto che due dei tre neonati del gruppo ED erano piccoli per l’età gestazionale, mentre nessuno del gruppo LS lo era. L’implementazione del supporto respiratorio e dell’alimentazione artificiale non era significativamente diversa tra i due gruppi. Questo può essere dovuto a un piccolo numero di pazienti nell’analisi. Inoltre, il nostro studio ha dei limiti metodologici perché non abbiamo potuto confrontare il gruppo di pazienti con il gruppo di controllo che ha rifiutato il trattamento o che è stato trattato prima dello sviluppo del trattamento proattivo. Un altro punto da considerare è che se l’implementazione delle cure di supporto era una misura profilattica o di salvataggio. Poiché il nostro studio è un’analisi retrospettiva, è impossibile differenziare le due cose.
Nei pazienti SMA di tipo I, il fattore prognostico noto è il numero di copie SMN 2, ed è stato dimostrato che maggiore è il numero di copie SMN2, più lieve è la malattia20-22). Inoltre, è stato riportato che la gravità della malattia SMA potrebbe essere prevista dalla combinazione del numero di copie SMN2 e la delezione di NAIP23). SMN1 e SMN2 mostrano un’omologia del 99% con una differenza di soli 5 nucleotidi24). SMN1 produce trascrizioni SMN complete e proteine SMN stabili, mentre SMN2 produce il trascritto privo dell’esone 7 e proteine SMN instabili troncate25, 26). Tuttavia, circa il 10% delle copie SMN2 produce trascrizioni complete, e quindi l’aumento del numero di copie SMN2 è benefico per i pazienti SMA, e quindi esercita effetti sulla gravità della SMA22, 27). Nel nostro studio, il numero di copie SMN2 nei pazienti non è stato esaminato, quindi non è stato possibile valutare l’associazione del numero di copie SMN2 con la sopravvivenza. Inoltre, nel nostro studio, 3 pazienti non hanno mostrato la delezione omozigote di SMN1 nei test genetici, ma diagnosticata dalla biopsia muscolare. Sulla base del risultato di un precedente ampio studio condotto su 525 pazienti SMA tipici che l’assenza omozigote di SMN1 è stata identificata nel 92%, mutazioni puntiformi nel 3,4%, e nessuna mutazione nel 4,6%1), è possibile che i pazienti avessero una mutazione puntiforme anche se rara o sviluppato una malattia in un gene diverso che non è legato al cromosoma 5q13. Nei casi di mutazione puntiforme, almeno un SMN1 è cancellato in un cromosoma, e quindi per rilevare la presenza della mutazione puntiforme, un test quantitativo che può determinare il numero di copie SMN1 può essere di aiuto1, 22). Nel nostro studio, 2 pazienti su 14 hanno mostrato la delezione di NAIP, tuttavia non possiamo essere sicuri che ci sia una certa relazione con la gravità della malattia e questo risultato è forse dovuto al numero limitato di pazienti.
Fino ad ora, non è noto un trattamento curativo per la SMA. Si tratta di una malattia che può essere trattata solo con trattamenti palliativi. Il nostro studio ha il limite che solo un piccolo numero di pazienti è stato coinvolto nelle analisi retrospettive, e che sono state considerate solo le probabilità di morte e di sopravvivenza senza analisi dettagliate sulla qualità della vita dei pazienti come la ventilazione continua e la forza muscolare. Tuttavia, tali studi sulla sopravvivenza sono utili per fornire informazioni di base per la valutazione futura di nuovi trattamenti.