DISCUSSIONE
Abbiamo identificato una significativa prevalenza di soppressione dell’asse HPA nei bambini che prendono ICS per il trattamento dell’asma (9,3%). In tutti i casi, i bambini ricevevano dosi medie o inferiori di ICS (range: da 200 μg/giorno a 500 μg/giorno di fluticasone o equivalente). Inoltre, la dose giornaliera di ICS era predittiva della soppressione dell’asse HPA, con un aumento di 250 μg/giorno pari a circa il 50% di aumento delle probabilità di soppressione dell’asse HPA. È importante notare che nessun altro fattore clinico era in grado di predire la soppressione nei casi identificati rispetto ai bambini con un asse HPA normale, e non c’era alcun effetto statisticamente significativo del tipo di farmaco o della durata della dose. La prevalenza stimata dell’asma nei bambini canadesi è tra l’8% e il 15%, indicando che questo è un problema clinico significativo per i medici che trattano l’asma infantile (20).
L’impulso per questa revisione della letteratura e il successivo studio è stata la presentazione di un bambino, dalla nostra clinica di asma, al pronto soccorso durante una malattia intercorrente con ipoglicemia significativa mentre su una dose media di ICS. Le linee guida di consenso canadesi del 2004 per l’asma pediatrico definivano ICS a bassa, media e alta dose in termini di beclometasone diproprionato clorofluorocarburo, un farmaco che non è stato disponibile per l’uso in Canada per qualche tempo (2). Linee guida di consenso più recenti in Canada definiscono categorie di dosi basate sul beclometasone dipropionato hydrofluroalkane (HFA) (particelle ultra fini) (4). In particolare, una dose media per i bambini dai 6 agli 11 anni di età è di 201 μg/giorno a 400 μg/giorno di beclometasone diproprionato HFA (201 μg/giorno a 500 μg/giorno di fluticasone). Una dose media per i bambini di età superiore ai 12 anni è di 251 μg/giorno a 500 μg/giorno di belcometasone dipropionato HFA (equivalente al fluticasone). Le linee guida internazionali riflettono questo sistema di classificazione (1).
Una revisione della letteratura ha identificato un singolo studio pubblicato che ha misurato la prevalenza della soppressione dell’asse HPA nei bambini in trattamento con ICS (15). Nove di 26 bambini (35%) sono stati trovati ad avere la soppressione come identificato dal test gold standard del metyrapone. A differenza dello studio attuale, è stato studiato solo l’uso della budesonide e non è stato trovato alcun effetto della dose attuale di ICS. Allo stesso modo, la dose cumulativa di ICS non era predittiva della soppressione dell’asse HPA, ma è risultata essere statisticamente significativa quando combinata con la dose di steroidi nasali/m2. Anche se non siamo riusciti a trovare un effetto dell’uso concomitante di steroidi nasali, è un fattore importante quando si considera la dose totale di steroidi nei bambini con asma. Inoltre, abbiamo identificato una prevalenza leggermente inferiore (9,3%) su una gamma di tipi di ICS, e sono necessari studi più grandi per ottenere una stima più precisa. Forse non è sorprendente che non siamo riusciti a trovare la soppressione nei bambini che usano la budesonide, perché solo quattro bambini nel nostro campione la stavano prendendo.
La letteratura disponibile sull’uso dei test di funzionalità surrenalica basale e dei test di funzionalità dinamica dell’asse HPA è stata ampiamente rivista da Zöllner (16). I test basali della funzione surrenalica (compresi il cortisolo plasmatico, salivare e urinario) non sono in grado di identificare i bambini che non possono rispondere adeguatamente allo stress, ma possono essere utilizzati nello screening. Tra i test dinamici disponibili della funzione dell’asse HPA, il test del metipone e il test di tolleranza all’insulina possono essere considerati dei gold standard (16). Tuttavia, il primo non è disponibile nella maggior parte delle località, e il secondo è usato raramente a causa di rapporti di morte derivanti dal test (21). Inoltre, il test di tolleranza all’insulina è controindicato nei pazienti con epilessia e malattie cardiache e nei bambini di età inferiore ai cinque anni (22). Il test di stimolazione dell’ACTH è un buon test alternativo della capacità funzionale surrenalica. È importante notare che la dose convenzionale di 250 μg è considerata sovrafisiologica (7) e potrebbe portare a risultati falso-negativi. Pertanto, è stato scelto il test a basso dosaggio, che può essere più sensibile nel rilevare la soppressione dell’asse HPA lieve o in evoluzione (23).
Dopo l’inizio dello studio, un piccolo (n=26) studio pilota ha identificato il test dell’ACTH nel siero mattutino come un potenziale test di screening per la soppressione dell’asse HPA (24). Tuttavia, l’ACTH ha un’emivita breve che richiede un protocollo rigoroso per il test. Gli autori ammettono che sarebbe utile solo in grandi centri con strutture in loco che conoscono i protocolli di campionamento e trattamento. Sebbene il livello di cortisolo sierico mattutino non sia stato raccomandato per lo screening, esso è debolmente correlato alla soppressione dell’asse HPA rilevata dal test gold standard del metyrapone (r=0,33, P=0,10)(24). Il test del cortisolo nel siero del mattino è facilmente disponibile per la maggior parte dei medici in Canada. La specificità del test è alta (si avvicina al 100% quando si usa un cutoff di 83 nmol/L); tuttavia, la sensibilità è scarsa (circa il 60%) e i risultati sono soggetti a variazioni sia fisiologiche che patologiche (14,16). Abbiamo usato il livello di cortisolo sierico mattutino per identificare i bambini con potenziale soppressione dell’asse HPA e per questo motivo potrebbero essere mancati i bambini con soppressione. Il test di stimolazione dell’ACTH a basso dosaggio è un test di follow-up adatto ai test di screening per la soppressione. È anche disponibile nella maggior parte dei centri per l’asma pediatrico in Canada e ha un’alta sensibilità per rilevare la soppressione dell’asse HPA (circa il 90%) (14). È importante notare che la specificità di questo test varia in letteratura; dal 58% in uno studio recente (25) a circa il 90% (14), e la possibilità di falsi positivi non può essere esclusa. Indipendentemente da ciò, la misurazione dei livelli di cortisolo sierico mattutino aumenta la probabilità pre-test nei pazienti, e combinati, entrambi i test rappresentano un approccio pratico.
Un altro studio in letteratura ha intervistato pediatri ed endocrinologi del Regno Unito che registravano casi di crisi surrenalica (12). Gli autori hanno riportato un tasso di occorrenza del 4,7% di crisi surrenali confermate da test dinamici dell’asse HPA. A differenza dello studio attuale, i casi sono stati associati a dosi elevate di ICS (da 500 μg/giorno a 2000 μg/giorno di fluticasone o dose equivalente). Le attuali linee guida europee raccomandano lo screening dei bambini che ricevono ≥400 μg/giorno di fluticasone o equivalente (26). Una più recente linea guida nordamericana raccomanda di prendere in considerazione lo screening nei bambini che ricevono ≥500 μg/die di fluticasone, con qualsiasi sintomo indipendentemente dalla dose di ICS, che assumono corticosteroidi orali per più di due settimane consecutive, nei bambini che hanno ricevuto più cicli di steroidi orali per più di tre settimane nei sei mesi precedenti e nei bambini con ICS ad alte dosi (14). I risultati del presente studio supportano queste linee guida e aggiungono la considerazione di sottoporre a screening coloro che assumono dosi medie indipendentemente dai sintomi.
Ogni sforzo dovrebbe essere fatto per ridurre la dose di ICS alla dose efficace più bassa che può ottenere il controllo dei sintomi dell’asma. L’uso di un beta-agonista a lunga durata d’azione combinato con ICS non è stato associato alla comparsa di soppressione dell’asse HPA nel presente studio, ed è possibile che una dose efficace più bassa potrebbe essere raggiunta con il suo uso concomitante. Gli ICS a basso dosaggio dovrebbero essere usati come dosi iniziali, e le attuali linee guida canadesi sostengono l’uso della terapia aggiuntiva piuttosto che aumentare la dose di ICS oltre i 250 μg/giorno di fluticasone o equivalente e certamente oltre i 500 μg/giorno (4). Inoltre, abbiamo trovato una tendenza non significativa con fluticasone verso la soppressione dell’asse HPA. Questo risultato è preoccupante alla luce dell’alta percentuale di uso del fluticasone nella pratica e può essere dovuto alla maggiore lipofilia del farmaco e alla grande dimensione delle particelle rispetto ad altri composti disponibili (27,28). Questo risultato deve essere indagato in futuri studi più ampi.
Un precedente case report ha identificato quattro bambini con soppressione surrenale secondaria al fluticasone ICS, che è migliorata dopo il passaggio alla ciclesonide (29). Per questo motivo, la ciclesonide è stata raccomandata in questa situazione (14,29). Sebbene le segnalazioni di effetti collaterali da ciclesonide siano assenti dalla letteratura attuale, due bambini nel nostro studio sono risultati avere soppressione dell’asse HPA con ciclesonide, rappresentando i primi casi descritti. Pertanto, anche se la ciclesonide può essere utile in risposta alla soppressione dell’asse HPA, sono probabilmente necessarie ulteriori ricerche sul suo ruolo esatto nel trattamento.
Il presente studio aveva diverse limitazioni. In primo luogo, anche se la durata della dose di ICS è stata registrata, la durata totale del trattamento ICS dalla diagnosi non era nota. Pertanto, un effetto cumulativo di uso ICS potrebbe essere presente nel nostro campione nonostante i nostri criteri di inclusione (almeno tre mesi di dosaggio stabile e l’assenza di uso di steroidi orali nei tre mesi precedenti). Anche se l’uso di steroidi orali può avere effetti duraturi sull’asse HPA (fino a un anno) (30), questo criterio di esclusione non è stato applicato perché avrebbe limitato la dimensione del campione e avrebbe esteso il periodo di reclutamento del presente studio. Tuttavia, questo fattore è stato esaminato al termine dello studio (tabella 3). In secondo luogo, la gravità dell’asma non è stata misurata in ogni paziente. Tuttavia, un precedente audit del nostro centro ha identificato che la maggior parte dei bambini era di gravità asmatica “moderata persistente” (1,17). Inoltre, il 96% dei pazienti nell’audit è stato trattato secondo le linee guida pubblicate dalla Global Initiative for Asthma (GINA) (1), indicando una buona aderenza generale al centro. Pertanto, i risultati riflettono maggiormente un centro secondario di solo riferimento che include pazienti con asma precedentemente ingestibile o difficile da gestire dai medici di famiglia. In terzo luogo, il test del livello di cortisolo nel siero del mattino ha una scarsa sensibilità e i valori normali non escludono la soppressione dell’asse HPA. Pertanto, la prevalenza può essere una stima conservativa perché un numero maggiore di bambini potrebbe avere test di stimolazione ACTH anormali, pur avendo livelli di cortisolo sierico mattutino nella norma. Studi futuri e più grandi dovrebbero tentare di testare dinamicamente l’asse HPA su tutti i partecipanti allo studio.