NEWER THERAPY
Nei casi di tumori maligni primari senza metastasi, la resezione chirurgica con margini microscopici completamente negativi conferisce una migliore sopravvivenza ed è la base dell’oncologia chirurgica. Storicamente, l’intervento chirurgico nei casi di ascite maligna derivante da carcinomatosi peritoneale era riservato alla palliazione dei sintomi o alla necessità urgente di alleviare l’ostruzione o la perforazione. Mentre l’eliminazione del carico tumorale nei pazienti con carcinomatosi peritoneale è spesso irraggiungibile, le indagini sulla chirurgia citoriduttiva aggressiva combinata con la chemioterapia intra-peritoneale, sia nell’impostazione intraoperatoria con ipertermia (nota come HIPEC) e/o nell’impostazione postoperatoria precoce (nota come EPIC), è servita come premessa per migliorare il beneficio di sopravvivenza oltre a prevenire o palliare lo sviluppo futuro di ascite maligna.
Per quanto riguarda il cancro gastrointestinale, la recidiva peritoneale del tumore si verifica fino al 29% dei pazienti. Prima dell’intervento chirurgico, sono presenti metastasi subcliniche, che sfuggono alla TAC preoperatoria e alla visualizzazione diretta durante la chirurgia. Queste progrediscono e si diffondono ulteriormente attraverso la diffusione ematogena o linfatica in siti distanti di metastasi e diventano clinicamente evidenti da mesi ad anni dopo la resezione. Le cellule tumorali possono entrare negli spazi vascolari o linfatici durante la resezione chirurgica, ma queste non diventano clinicamente significative se i vasi rimangono intatti, a causa dell’alta resistenza di questi canali rivestiti di endotelio alla proliferazione tumorale, descritta da Weiss come la “teoria dell’insufficienza metastatica”. Queste cellule tumorali spesso muoiono senza danneggiare l’ospite. Esiste un meccanismo separato che potenzia la recidiva tumorale nel sito di resezione e nel peritoneo. Anche dopo tentativi aggressivi di resezione, il carico tumorale può rimanere a livello microscopico. L'”ipotesi dell’intrappolamento delle cellule tumorali” sostiene che il trauma locale durante l’intervento chirurgico è responsabile della rimozione di emboli tumorali microscopici attraverso la manipolazione del tumore o la dissezione dei vasi linfovascolari. Queste cellule tumorali hanno poi il potenziale di impiantarsi sulle superfici grezze del peritoneo vicino. Una volta che questo si verifica, i processi di guarigione e di riparazione racchiudono le cellule tumorali all’interno di aderenze intraperitoneali avascolari, precludendo il cancro dai meccanismi naturali di difesa dell’ospite e dalla chemioterapia sistemica. Questa teoria ha portato all’ideazione della chemioterapia intraperitoneale perioperatoria, instillata nell’addome fino a 7 giorni dopo l’intervento per colpire la malattia microscopica disseminata all’interno della cavità peritoneale.
La somministrazione intraperitoneale diretta della chemioterapia rispetto alla chemioterapia sistemica raggiunge una maggiore concentrazione del tessuto, fornendo agenti citotossici fino a 2-3 mm dello strato peritoneale senza assorbimento sistemico o tossicità. L’ipertermia offre un ulteriore effetto citotossico inibendo i meccanismi cellulari di replicazione e riparazione ed è sinergica, a partire da una temperatura di 39 gradi Celsius quando viene utilizzata con gli agenti chemioterapici. La chemioterapia ipertermica intra-peritoneale è vantaggiosa quando viene effettuata direttamente dopo la citoriduzione completa, poiché la profondità di penetrazione è ulteriormente limitata dal deposito di fibrina postoperatorio e dalla formazione di aderenze. La chemioterapia intra-peritoneale può essere somministrata con tecniche aperte o chiuse. Si ritiene che la tecnica aperta distribuisca l’energia termica in modo omogeneo utilizzando le proprietà della diffusione spaziale. La chemioterapia addominale chiusa permette di aumentare la pressione intra-addominale, che si ritiene possa guidare la penetrazione più profonda degli agenti chemioterapici senza aumentare il rischio di esposizione per l’equipe chirurgica. Non ci sono studi prospettici che confrontano l’efficacia delle tecniche aperte rispetto a quelle chiuse.
I criteri di selezione per determinare il tipo di paziente che beneficerà maggiormente della chemioterapia intraperitoneale perioperatoria includono l’origine del tumore primario, la biologia del tumore, lo stadio del tumore, il trattamento precedente con chemioterapia sistemica o resezione chirurgica e le risposte a queste, il performance status del paziente e la comorbidità, e soprattutto l’efficacia del debulking chirurgico. Roviello et al hanno dimostrato che le complicazioni postoperatorie si sono verificate nel 44% dei pazienti sottoposti a chirurgia citoriduttiva con chemioterapia intraperitoneale. Queste complicazioni includevano più comunemente l’infezione della ferita, la tossicità ematologica, la fistola intestinale e il versamento pleurico sintomatico che richiedeva il drenaggio. Il reintervento è stato necessario nell’8% dei pazienti studiati e il tasso di mortalità è stato dell’1,6%. I predittori indipendenti di morbilità includevano il tumore residuo dopo la resezione e l’età. La probabilità di sopravvivenza era più alta nei pazienti con cancro ovarico o colorettale rispetto al cancro gastrico. Un’ulteriore revisione della letteratura dimostra che i tassi di morbilità associati alla citoriduzione e alla chemioterapia intra-peritoneale vanno dal 24,5% al 54% e i tassi di mortalità vanno dall’1,5% al 4%. Quando la chirurgia citoriduttiva completa era possibile, la sopravvivenza mediana era di 32,4 mesi rispetto a 8,4 mesi nel gruppo di resezione incompleta. Gli indicatori prognostici indipendenti associati ad esiti favorevoli erano la citoriduzione completa, il trattamento con una seconda procedura, la carcinomatosi peritoneale limitata, l’età inferiore ai 65 anni e l’uso della chemioterapia adiuvante. I fattori prognostici indipendenti negativi includevano l’uso della chemioterapia neoadiuvante, il coinvolgimento dei linfonodi, la presenza di metastasi epatiche e la scarsa differenziazione istologica. Due studi separati dedicati all’analisi dei tassi di complicazione e della morbilità associata indicano la durata dell’intervento chirurgico e il numero di resezioni e procedure di peritonectomia come associati al maggior predittore di complicazione.
Una dichiarazione di consenso è stata formata da settantacinque oncologi chirurgici riguardo all’uso della chirurgia citoriduttiva e della chemioterapia intraperitoneale ipertermica nella gestione dei tumori maligni peritoneali di origine colonica. La revisione della letteratura ha identificato un sottogruppo di pazienti, in cui la citoriduzione completa è stata raggiunta e combinata con mitomicina C intraperitoneale riscaldata e chemioterapia sistemica postoperatoria. Questi pazienti avevano malattia metastatica di origine colonica e sono stati trovati per avere una sopravvivenza mediana fino a 42 mo. Le prove cliniche e radiologiche che erano associate a una citoriduzione completa riuscita (R0/R1 secondo il sistema di punteggio R o CC-0/CC-1 secondo il punteggio di completamento della citoriduzione) includevano un performance status dell’Eastern Cooperative Oncology Group di due o meno, nessuna evidenza di malattia extra-addominale, fino a tre piccole metastasi epatiche parenchimali resecabili, nessuna evidenza di ostruzione biliare, ureterale o in più di un sito intestinale, nessun coinvolgimento del piccolo intestino che includesse il mesentere e un piccolo volume di malattia nel legamento gastro-epatico. Il percorso di trattamento per identificare quali pazienti avrebbero beneficiato maggiormente dell’intervento chirurgico è stato così delineato. Quei pazienti con cancro al colon ricorrente e/o metastatico con coinvolgimento peritoneale e un buon performance status, una buona risposta alla terapia sistemica, e/o un limitato coinvolgimento epatico dovrebbero essere considerati per la chirurgia citoriduttiva e la chemioterapia intraperitoneale ipertermica. Se la citoriduzione completa non può essere chiaramente raggiunta, l’intervento chirurgico dovrebbe essere riservato alle circostanze in cui la palliazione è l’obiettivo.
Anche se la quantità di malattia residua rimasta dopo il tentativo di citoriduzione ha dimostrato di predire la prognosi, classificare una resezione come completa o incompleta è diventato motivo di preoccupazione. I chirurghi impiegano una varietà di metodologie per determinare la completezza della citoriduzione. Fino al 74% degli esperti intervistati considera il punteggio di completezza della citoriduzione (CC) come il miglior sistema di classificazione della malattia residua. Questo punteggio proposto da Sugarbaker si basa su una penetrazione intratumorale massima del cisplatino (2,5 mm). Questo valore è stato ottenuto in un ambiente sperimentale controllato utilizzando un microscopio che non viene utilizzato al momento dell’operazione e non si applica ad altri agenti chemioterapici frequentemente utilizzati. Invece, la malattia residua è classificata utilizzando il punteggio CC basato sulla malattia macroscopica residua, portando così alla variabilità dell’osservatore.
È noto che la chirurgia citoriduttiva e la chemioterapia intraperitoneale ipertermica sono associate a un’elevata morbilità. Sono stati sviluppati diversi strumenti per valutare la qualità della vita nei sopravvissuti a lungo termine. In varie forme, questi misurano il benessere fisico, funzionale, sociale/familiare ed emotivo. Piso et al hanno eseguito una revisione delle valutazioni della qualità di vita a breve e lungo termine in pazienti sottoposte a chirurgia citoriduttiva seguita da chemioterapia intra-peritoneale. La revisione della letteratura mostra che mentre la qualità della vita è inizialmente compromessa dalla chirurgia e dalle complicazioni postoperatorie, lo stato funzionale ritorna al punto di partenza, con poche o nessuna limitazione nella maggior parte dei pazienti, a partire da 3 mesi dopo il trattamento. Non ci sono studi clinici randomizzati di chirurgia citoriduttiva e chemioterapia intraperitoneale che valutino anche la qualità della vita. La valutazione della qualità della vita in questa popolazione di pazienti con un’aspettativa di vita già limitata non può essere trascurata e dovrebbe essere inclusa negli studi clinici che valutano l’efficacia di questo trattamento.
È stata riportata una sopravvivenza complessiva più scarsa nei pazienti con ascite maligna non ovarica ed evidenza di malnutrizione con una sopravvivenza mediana di 23 mesi rispetto all’89,9% di sopravvivenza a 1 anno quando l’ascite era assente. In uno studio Phas I/II condotto da Loggie et al, è stato dimostrato che il trattamento combinato di debulking chirurgico radicale e chemioterapia intra-peritoneale riscaldata usando la mitomicina C era un mezzo efficace per fornire palliazione prevenendo la recidiva dell’ascite fino al 75% dei pazienti per una durata mediana fino a 7,5 mo. Il debulking radicale è stato segnato come R2 nel 78% di questi pazienti, ma l’associazione della resezione R2 con l’arresto della formazione di ascite non è stata riportata. La citologia peritoneale positiva senza ascite lorda è stata osservata nel 35,3% dei pazienti studiati. La somministrazione di chemioterapia intra-peritoneale riscaldata ha impedito lo sviluppo di ascite in tutti questi pazienti per una durata mediana fino a 9,4 mesi. I pazienti senza citologia positiva non hanno mai sviluppato ascite, suggerendo che la somministrazione intraperitoneale di chemioterapia può prevenire la formazione di ascite maligna. I criteri di selezione dei pazienti includevano l’assenza di gravi disfunzioni degli organi finali, l’assenza di metastasi epatiche, un profilo di coagulazione normale, albumina maggiore di 2,8 g/dl, test di funzionalità epatica inferiore a tre volte la norma e creatinina sierica inferiore a 2,0 mg/dl, il che può spiegare l’alto tasso di successo in questo sottogruppo altamente selezionato. In un altro studio di fase II, Bitran ha dimostrato che la somministrazione intraperitoneale di Bleomycin ha avuto successo nell’eliminare completamente l’ascite maligna a quantità non rilevabili dall’esame fisico o dalla tecnica radiologica nel 60% dei pazienti. I tumori maligni primari in questo gruppo di 10 pazienti includevano tumori gastrici, ovarici e pancreatici precedentemente non responsivi alla chemioterapia sistemica. Tutti i pazienti avevano una clearance della creatinina effettiva superiore a 70 mL/min. L’effetto della Bleomicina intraperitoneale è durato per una mediana di 8,6 mesi ed è stato complessivamente ben tollerato, con distensione addominale e dolore che erano le lamentele più comuni dopo la procedura. Schilsky et al hanno usato cisplatino intraperitoneale e fluorouracile senza chirurgia citoriduttiva in pazienti con cancro intra-addominale avanzato precedentemente refrattario alla chemioterapia sistemica convenzionale e hanno dimostrato una risposta favorevole alla terapia nel sottogruppo di pazienti con ascite maligna clinicamente apparente e noduli tumorali peritoneali di diametro inferiore a un centimetro. Dopo cinque cicli di chemioterapia intraperitoneale, un paziente con ascite maligna e malignità primaria sconosciuta ha mostrato una remissione patologica completa, confermata dalla laparotomia di seconda visione. I sei pazienti con ascite maligna intrattabile dovuta a ovaio, colon o malignità primaria sconosciuta hanno ricevuto la chemioterapia intraperitoneale e la citologia del liquido peritoneale è diventata negativa e l’ascite si è completamente risolta dopo due o tre cicli di chemioterapia.
Nei pazienti con carcinomatosi peritoneale con ascite maligna sintomatica che sono esclusi dalla chirurgia citoriduttiva, la chemioterapia può essere efficacemente somministrata utilizzando tecniche laparoscopiche con l’intento di ottenere una cura palliativa. I vantaggi della laparoscopia includono una modalità meno dolorosa per diagnosticare e mettere in scena la neoplasia, offrendo un’ospedalizzazione più breve e meno dolore rispetto alla laparotomia esplorativa. Garofalo et al hanno studiato pazienti con ascite debilitante originata da tumori maligni primari gastrici, ovarici, mammari o mesotelioma peritoneale che non erano candidati alla resezione a causa di un’estesa carcinomatosi peritoneale. Dopo una minima viscerolisi laparoscopica per ottimizzare il contatto della chemioterapia con le superfici peritoneali, la chemioterapia intraperitoneale è stata somministrata tramite un trocar per infusione da 10 mm e raccolta tramite tre drenaggi aspiranti da 5 mm. I drenaggi sono stati lasciati in posizione e rimossi post-operatoriamente quando il drenaggio era minimo per consentire il drenaggio del liquido reattivo e prevenire la formazione di raccolte di fluido e/o ascite infetta. Il cisplatino e la doxorubicina sono stati utilizzati per il cancro ovarico, il mesotelioma peritoneale o il cancro al seno in dosi equivalenti utilizzate nelle pratiche standard attuali per questi tumori maligni dopo la citoriduzione. I tumori colorettali o gastrici hanno ricevuto la mitomicina C. La temperatura media della cavità peritoneale era di 42 °C. Il tavolo operatorio è stato inclinato ogni 15 minuti con una durata totale del tempo di perfusione di 90 minuti. La risoluzione dell’ascite è stata osservata in tutti i casi. La sopravvivenza media di 10 dei 14 pazienti disponibili per il follow-up era di 29 settimane. Né la morbilità né la mortalità sono state associate alla procedura. In un secondo studio, HIPEC laparoscopico usando mitomicina e cisplatino ha raggiunto la palliazione riuscita dei sintomi relativi all’ascite maligna dal cancro gastrico avanzato e non resecabile, con tutti i pazienti che non hanno più bisogno di paracentesi. Il tasso di complicazione era basso, con lo svuotamento gastrico ritardato che si è verificato in un paziente. La degenza media è stata di 8 d. L’indagine sul miglioramento della qualità della vita non è stata studiata formalmente. La più grande serie disponibile fino ad oggi è un’analisi multi-istituzionale in 52 pazienti in cui è stata impiegata la laparoscopia HIPEC con tecnica e agenti chemioterapici simili a quelli precedentemente descritti e ha portato ad una risoluzione completa dell’ascite nel 94% dei pazienti. I tumori primari sottostanti includevano gastrico, colon, ovaie, seno, mesotelioma peritoneale e melanoma. La sopravvivenza mediana era di 14 settimane. Le complicazioni postoperatorie segnalate erano due infezioni minori della ferita e una trombosi venosa profonda. La degenza media è stata di 2,3 d. La HIPEC laparoscopica è una modalità di trattamento preziosa nel palliare l’ascite maligna refrattaria indipendentemente dal tumore primario sottostante e non è associata a complicanze maggiori o alla mortalità legata al trattamento, rendendola così una tecnica sicura ed efficace con una cura palliativa ben dimostrata dell’ascite maligna sintomatica.
Altri trattamenti più recenti attualmente in fase di studio per ostacolare la formazione di ascite maligna includono: somministrazione intraperitoneale di inibitore del VEGF; inibitori della metalloproteinasi di matrice come il Batimastat; agenti immunoterapici come l’interferone, il fattore di necrosi tumorale, il Corynebacterium parvum e la preparazione streptococcica OK-432; e più recentemente, la radioimmunoterapia che utilizza la terapia con anticorpi monoclonali. I risultati di questi metodi sono variabili, dato che il numero di pazienti è limitato. Mentre queste nuove opzioni terapeutiche sono promettenti, ulteriori valutazioni cliniche in pazienti con ascite maligna sono garantite.