Rak piersi jest najczęstszym nowotworem i drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka wśród kobiet w Stanach Zjednoczonych.1 Szacuje się, że dwie trzecie inwazyjnych raków piersi będzie hormonozależnych i będzie wymagało długotrwałej hormonoterapii adiuwantowej.
Zmniejszenie działania estrogenów jest głównym celem terapii hormonalnej w leczeniu hormonozależnego raka piersi. Działanie estrogenów jest zmniejszane na dwa sposoby – poprzez blokowanie receptora estrogenowego lub poprzez hamowanie biosyntezy estrogenów. Mechanizm działania inhibitorów aromatazy (AIs) polega na hamowaniu biosyntezy estrogenów. W wielu badaniach klinicznych ustalono rolę AIs w leczeniu przerzutowego raka piersi z dodatnim receptorem hormonalnym u kobiet po menopauzie.2-5 Ponadto w wielu badaniach klinicznych wykazano, że AIs mają większą skuteczność w porównaniu z tamoksyfenem jako adiuwantowa terapia hormonalna u kobiet po menopauzie z rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonalnym.6 -11 AIs są zatem lekami, które można stosować u kobiet po menopauzie z dodatnim receptorem hormonalnym.7 -11 AIs są zatem lekami, które można stosować u kobiet po menopauzie z dodatnim receptorem hormonalnym.-AI są zatem zalecaną terapią hormonalną pierwszego rzutu u kobiet po menopauzie z hormonalnie dodatnim rakiem piersi, zarówno w monoterapii, jak i w terapii sekwencyjnej po tamoksyfenie.
Zalecany czas trwania adiuwantowej terapii AI wynosi zazwyczaj od dwóch do pięciu lat. Biorąc pod uwagę, że zalecany okres leczenia wynosi do pięciu lat w leczeniu adiuwantowym, ważne jest, aby lekarze rozumieli farmakologię kliniczną niektórych powszechnie stosowanych inhibitorów aromatazy.
Rozwój inhibitorów aromatazy
Inhibitory aromatazy istnieją od ponad 20 lat. Aminoglutetymid był pierwszym AI w powszechnym użyciu klinicznym. Jego stosowanie ograniczała pośrednia skuteczność w hamowaniu aromatyzacji i niska swoistość, co powodowało znaczące działania niepożądane.12,13 Drugą pochodną glutetimidu był roletimid, którego stosowanie ograniczała niska siła działania i znaczące działania niepożądane.14,15 Następnie opracowano AI drugiej generacji – fadrozol, który okazał się bardziej swoisty niż aminoglutetimid. Nadal wiąże się on z istotnymi działaniami niepożądanymi, ponieważ hamuje syntezę aldosteronu.16,17 Ostatnio opracowano AI trzeciej generacji: anastrozol, letrozol i eksemestan. Wyróżniają się one zarówno wysoką supresją biosyntezy estrogenów, jak i swoistością, co skutkuje bardzo małą liczbą działań niepożądanych.18 Spośród nich anastrozol i letrozol są niesteroidowymi AI, natomiast eksemestan jest steroidowy. Anastrozol był pierwszym AI trzeciej generacji, który został poddany badaniom klinicznym w leczeniu przerzutowego i wczesnego stadium hormonoreceptorowego raka piersi u kobiet po menopauzie. Zaawansowaną rolę anastrozolu w porównaniu z octanem megestrolu w leczeniu zaawansowanego raka piersi jako terapii drugiego rzutu po tamoksyfenie wykazano w wielu badaniach klinicznych.2,3 Ponadto w randomizowanym badaniu klinicznym porównującym anastrozol z tamoksyfenem jako terapię pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego raka piersi wykazano, że anastrozol jest istotnie lepszy od tamoksyfenu pod względem wydłużenia czasu do progresji choroby.5 Ponadto w badaniu Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination (ATAC) odnotowano wydłużenie czasu przeżycia wolnego od choroby oraz czasu do nawrotu choroby w przypadku stosowania anastrozolu (Arimidex) w porównaniu z tamoksyfenem. Wykazano również poprawę profilu toksyczności pod względem ryzyka wystąpienia raka endometrium i zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u kobiet otrzymujących anastrozol w porównaniu z tamoksyfenem.19,20 W rezultacie anastrozol był pierwszym AI zatwierdzonym przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) jako adiuwantowa terapia hormonalna we wczesnym stadium raka piersi w 2002 r.21 W niniejszym artykule skupimy się na podsumowaniu farmakologii klinicznej anastrozolu.
Farmakologia kliniczna mechanizmu działania anastrozolu
Anastrozol jest silnym niesteroidowym AI, zwanym również AI typu II. AI dzieli się na dwa rodzaje w zależności od metody, za pomocą której hamowana jest aromataza. Leki AI typu I są steroidowe, a jedynym dostępnym obecnie lekiem typu I jest eksemestan. AI typu I wiążą się nieodwracalnie z aromatazą i powodują jej trwałą inaktywację. AI typu II są niesteroidowe. Anastrozol i letrozol są obecnie dostępnymi lekami typu II. AIs typu II wiążą się odwracalnie z aromatazą poprzez konkurowanie z endogennymi ligandami o miejsce aktywne aromatazy. Czynią to poprzez tworzenie odwracalnego wiązania z atomem żelaza hemowego w miejscu aktywnym.22
Standardowa dawka
Standardowa dawka anastrozolu wynosi 1mg/dobę – zalecenie dotyczące tej dawki wynika z dwóch badań ustalania dawki przeprowadzonych u zdrowych kobiet po menopauzie.23 W jednym badaniu ochotniczki przyjmowały anastrozol w dawce 3mg/dobę przez 10 dni, a w drugim badaniu ochotniczki przyjmowały anastrozol w dawce 0,5 lub 1mg/dobę przez 14 dni. Miało to na celu ocenę zarówno farmakokinetyki anastrozolu, jak i efektu obniżania estrogenów przez anastrozol. Wszystkie trzy dawki powodowały >80% zmniejszenie stężenia estradiolu przez okres do 144 godzin po podaniu ostatniej dawki anastrozolu. Dalsze porównanie ochotniczek ze stężeniem estradiolu poniżej granicy wykrywalności sugerowało, że do osiągnięcia maksymalnej supresji estrogenów konieczne jest stosowanie dawki 1 mg na dobę.
Ponadto podawanie anastrozolu nie miało wpływu na stężenie gonadotropin ani steroidów nadnerczowych w surowicy.23 Kolejne dwa badania porównujące działanie anastrozolu w dawce 1 vs 10mg/dobę z octanem megestrolu 40mg cztery razy dziennie u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi wykazały, że dawka 10mg anastrozolu nie spowodowała większej korzyści klinicznej.24,25 W wyniku tych badań anastrozol w dawce 1 mg/dobę stał się zalecaną dawką terapeutyczną.
Farmakokinetyka
Badania na zwierzętach z zastosowaniem anastrozolu znakowanego radioaktywnie wykazały, że anastrozol ma dobrą biodostępność po podaniu doustnym.26 Późniejsze badania na ludziach potwierdziły, że anastrozol osiąga maksymalne stężenie po dwóch do trzech godzinach od podania doustnego.23 Spożycie pokarmu nie wpływa znacząco na stężenie leku w surowicy w stanie stacjonarnym.22 Po wchłonięciu anastrozol jest szeroko dystrybuowany w organizmie, przy czym około 40% wiąże się z białkami osocza.27 Farmakokinetyka anastrozolu jest liniowa i nie zmienia się przy wielokrotnym podawaniu.28
Anastrozol jest intensywnie metabolizowany w wątrobie poprzez N-dealkilację, hydroksylację i glukuronidację w celu wytworzenia trzech głównych metabolitów, które stanowią 95% powstających metabolitów.27 Triazol jest głównym krążącym metabolitem anastrozolu i jest on nieaktywny.28 Pozostałe dwa metabolity to koniugat glukuronidu hydroksyanastrozolu i glukuronid samego anastrozolu. Anastrozol jest wydalany głównie drogą pokarmową. Ponieważ metabolizm wątrobowy odpowiada za 85% eliminacji anastrozolu, farmakokinetykę anastrozolu badano u pacjentów z marskością wątroby spowodowaną nadużywaniem alkoholu. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, klirens doustny anastrozolu u pacjentek ze stabilną marskością wątroby był o 30% mniejszy. Stężenie anastrozolu w osoczu było jednak w tym samym zakresie, co stężenie obserwowane u osób z prawidłową czynnością wątroby. W związku z tym nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentek ze stabilną niewydolnością wątroby.28 Około 10% dawki anastrozolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Sześćdziesiąt procent jest wydalane z moczem w postaci metabolitów.28 W związku z tym farmakokinetyka anastrozolu nie ulega istotnym zmianom u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, określanymi na podstawie klirensu kreatyniny mniejszego niż 30 ml/minutę/1,73 m2. Dostosowanie dawki u pacjentek z niewydolnością nerek nie jest konieczne.28Farmakodynamika
Anastrozol jest wysoce selektywnym AI, ponieważ znacząco hamuje stężenie metabolitów estrogenów w surowicy (estronu, estradiolu i siarczanu estronu), nie wpływając znacząco na stężenie kortykosteroidów i innych hormonów, takich jak gonadotropiny lub steroidy nadnerczy.23 Hamowanie aromatazy jest osiągane głównie przez anastrozol jako prolek. Anastrozol zmniejsza stężenie estronu (E1) w osoczu o 81-87%, estradiolu (E2) o 84-85% i siarczanu estronu (E1S) o 94%.29
Interakcje lek-lek
Anastrozol jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. Jednak szlak metaboliczny nie został wyjaśniony. Badania in vitro wykazały, że anastrozol hamował CYP1A2, CYP2C8/9 i CYP3A4 (z wielkością w kolejności malejącej) w stężeniach, których osiągnięcie w dawkach terapeutycznych jest mało prawdopodobne, ale nie miał wpływu na CYP2A6 ani CYP2D6.30 Istotne klinicznie interakcje lek-lek są zatem mało prawdopodobne, ale mogą wystąpić, jeśli pacjentka przyjmuje leki, które wchodzą w interakcje z układem cytochromu P450.
Badanie ATAC obejmowało trzecie ramię skojarzonego stosowania tamoksyfenu i anastrozolu. Ta kombinacja nie była lepsza niż sam tamoksyfen, ale była gorsza niż sam anastrozol. W badaniu cząstkowym badania ATAC wykazano, że jednoczesne podawanie anastrozolu i tamoksyfenu zmniejszyło stężenie anastrozolu o 27% (90% przedział ufności 20- 33%; p<0,001). Stało się tak pomimo faktu, że supresja anastrozolu nie korelowała z ogólnoustrojową supresją estradiolu.31 Ponadto grupa autorów wykazała niedawno, że jest mało prawdopodobne, aby simwastatyna zmieniała farmakokinetykę anastrozolu w sposób mający znaczenie kliniczne.32 Stwierdzono, że 14-dniowe leczenie symwastatyną nie miało istotnego statystycznie wpływu na stężenie anastrozolu w osoczu (mediana różnicy -4,2 ; p=0,36) i hydroksyanastrozolu (mediana różnicy 0,03 ; p=0,73). Ponadto, jednoczesne 14-dniowe podawanie symwastatyny nie miało statystycznie istotnego wpływu na stężenie estradiolu lub siarczanu estronu w osoczu (mediana różnicy 3,0 ; p=0,27).32 W wielu badaniach badano interakcje lek-lek pomiędzy anastrozolem a kilkoma innymi lekami i wykazano niewielkie dowody na występowanie istotnych interakcji lek-lek. W 2001 r. Yates i wsp. opublikowali wyniki randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo, jednoośrodkowego badania z udziałem 16 zdrowych ochotników płci męskiej, których randomizowano do podawania przez 11 dni anastrozolu, a następnie placebo lub placebo, a następnie anastrozolu. Wszystkie uczestniczki otrzymywały warfarynę w dawce 25 mg w trzecim dniu każdej sesji leczenia. Porównanie danych farmakokinetycznych z obu ramion wykazało, że anastrozol nie zmienił farmakokinetyki warfaryny. Nie zmienił również właściwości farmakodynamicznych warfaryny poprzez wpływ na czas protrombinowy, czas trombinowy, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji oraz czynnik VII.33
W 2003 roku Repetto i wsp. przedstawili wyniki badania obejmującego 10 pacjentek, w którym oceniano interakcję farmakokinetyczną między anastrozolem a chinaprylem u pacjentek w podeszłym wieku z rakiem piersi i nadciśnieniem tętniczym. Pacjentki podzielono na dwie grupy: jedna grupa leczona anastrozolem przez ponad 10 tygodni i druga grupa leczona anastrozolem przez 10 tygodni z jednoczesnym włączeniem chinaprilu cztery tygodnie po anastrozolu. Badanie farmakokinetyczne stężenia anastrozolu w osoczu przeprowadzono w dniach 21, 28, 42, 56 i 70. Porównano stężenia anastrozolu w osoczu pomiędzy obiema grupami i nie wykazano istotnych różnic. Ponadto, nadciśnienie tętnicze było dobrze kontrolowane u wszystkich pacjentek. Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji między anastrozolem a chinaprylem.34
W 2006 roku Carlini i wsp. opisali przypadek toksycznego działania na wątrobę po leczeniu gefitynibem i anastrozolem u 63-letniej kobiety.35 W badaniu tym wysunięto hipotezę o możliwości wystąpienia interakcji między lekami za pośrednictwem CYP450, ale stwierdzono, że taka interakcja jest mało prawdopodobna, ponieważ farmakokinetyka gefitynibu nie jest zmieniana przez inhibitory CYP3A4.36 Ponadto w tym opisie przypadku zwrócono uwagę, że w 2005 roku Polychronis i wsp. opublikowali randomizowane badanie kontrolowane porównujące przedoperacyjny gefitynib z gefitynibem i anastrozolem w leczeniu 56 chorych po menopauzie z rakiem piersi estrogenoreceptorowym, receptorem dla naskórkowego czynnika wzrostu, dodatnim. Polychronis i wsp. donieśli, że nie stwierdzono wpływu anastrozolu na farmakokinetykę gefitynibu, chociaż nie przedstawiono danych.37Wniosek
Anastrozol jest silnym niesteroidowym inhibitorem konwertazy angiotensyny, który selektywnie hamuje aromatazę. Jest to pierwszy AI zatwierdzony przez FDA jako adiuwantowa terapia hormonalna we wczesnym stadium raka piersi. Standardowa dawka anastrozolu wynosi 1mg/dobę doustnie. Dotychczas nie odnotowano istotnych interakcji pomiędzy anastrozolem a innymi lekami.
.