Kiedy w kwietniu 1861 roku wybuchły działania wojenne w ramach amerykańskiej wojny secesyjnej, Ulysses S. Grant szybko awansował w szeregach Unii, awansując z oficera werbunkowego na generała brygady do sierpnia tego samego roku. W styczniu 1862 roku wyraził swoje obawy dotyczące głównie defensywnej roli swoich sił i otrzymał od gen. Henry’ego W. Hallecka pozwolenie na przejście do ataku.
Grant przebił centrum konfederackiej linii w Kentucky poprzez zdobycie Fortu Henry i Fortu Donelson. Jego zwycięstwa były pierwszymi poważnymi sukcesami Unii w tej wojnie i zapewniły mu awans na generała majora. W kwietniu Grant przetrwał zmasowany konfederacki atak z zaskoczenia pod Shiloh w stanie Tennessee, ale liczba 13 000 ofiar w ludziach Unii nadszarpnęła jego reputację i został zwolniony z dowództwa do lipca.
Kolejna strategia Granta była bardzo precyzyjna. W grudniu ruszył na Vicksburg, Mississippi, stawiając sobie za cel podzielenie Konfederacji na dwie części wzdłuż rzeki Mississippi. W lipcu 1863 roku osiągnął swój cel. Prezydent Abraham Lincoln zauważył bitewną sprawność Granta i mianował go generałem porucznikiem w 1864 roku, zastępując Hallecka w jego randze, po tym jak Halleck miał problemy z opracowaniem zwycięskiej wielkiej strategii.
Potem Grant utrzymał swój pęd naprzód. Skierował gen. Williama Tecumseha Shermana do marszu na Atlantę, Georgia, podczas gdy Grant zaangażował armię konfederackiego gen. Roberta E. Lee w północnej Wirginii. W połączeniu z sukcesami Shermana i narastającym wyczerpaniem Konfederatów, prawie roczne oblężenie Petersburga i Richmond przez Granta zmusiło Lee do poddania się w kwietniu 1865 roku w Appomattox Court House. Jego geniusz strategiczny okazał się niezbędny w ostatecznym zwycięstwie Unii nad Konfederacją.