Discusión
La AME tipo I es un trastorno autosómico recesivo común y mortal de la infancia con una incidencia estimada de 1/10.000 nacimientos y una frecuencia de portadores de 1/50 individuos11). En los últimos 10 años se han producido importantes avances en el conocimiento de la AME, con la identificación del gen SMN, el desarrollo de modelos animales y una mejor comprensión de la función de la proteína SMN12). Además, debido a los cuidados intensivos de apoyo como la ventilación mecánica y la alimentación artificial, la supervivencia de los pacientes con AME tipo I ha aumentado significativamente en los últimos años12). Por lo tanto, comprender la historia natural y estimar las probabilidades de supervivencia de los pacientes con AME tipo I es importante no sólo para proporcionar información sobre el pronóstico a los padres, sino también para comparar los resultados de futuros estudios que evalúen el grado de contribución de las nuevas modalidades terapéuticas a la mejora de la supervivencia.
Según los estudios comunicados hasta principios de la década de 1990, la edad media en el momento de la muerte de los pacientes con AME tipo I era de 8,8 a 10 meses, pero se informó de que algunos pacientes habían vivido hasta 10 años13-15). Desde principios de los años 90, para los pacientes con AME tipo I se ha aplicado más ampliamente el soporte pulmonar no invasivo y la alimentación por sonda de gastrostomía12). En un estudio alemán publicado en 1995, la probabilidad de supervivencia a los 2 años era del 32%, a los 4 años del 18% y a los 10 años del 8%16). No obstante, al revisar los resultados de los estudios comunicados después de la década de 2000, se demostró que la edad media de fallecimiento aumentó de 10,4 meses a 4 años17, 18), y se ha comunicado que algunos pacientes vivieron hasta los 24 años9). En un estudio realizado en Hong Kong en 2004, la probabilidad de supervivencia a los 2 años era del 40%, a los 4 años del 30% y a los 10 años del 30%5). Además, en un estudio realizado en 143 pacientes con AME de tipo I publicado en 2007, se informó de que la supervivencia era mayor en los pacientes nacidos en 1995 y después en comparación con los pacientes anteriores a 199512). En nuestro estudio, la probabilidad de supervivencia a la edad de 24 meses fue del 76,0%, que es mucho mayor que la de los informes anteriores descritos anteriormente, es decir, el 32%16) y el 40%5). El tiempo medio de supervivencia calculado por el método de Kaplan-Meier fue de 22,8±2,0 meses, pero puede haber cierta dificultad para generalizar estos datos debido a la limitación estadística derivada del escaso número de muertes observadas en el momento de la censura; es decir, sólo 4 pacientes experimentaron el evento (muerte).
En general, se cree que la mejora de la supervivencia se debe principalmente a los cambios en el tratamiento de apoyo para los pacientes con AME5, 12, 19). En el resultado de un estudio publicado en 2007, se demostró que la asistencia ventilatoria durante más de 16 horas diarias, el uso de equipos de insuflación mecánica y el suministro de nutrición a través de gastrostomía ejercen efectos independientes sobre la supervivencia12). Sin embargo, en un estudio realizado en 34 pacientes con AME tipo I en los Países Bajos, publicado en 2008, la edad media de fallecimiento fue de 176 días y, en lo que respecta a la supervivencia, no se demostró una mejora clara, lo que se consideró un reflejo de la diferencia de actitud en los tratamientos médicos para los pacientes con AME tipo I1). En nuestro estudio, el peso al nacer fue el único factor que mostró una diferencia estadísticamente significativa entre los pacientes que murieron antes de los 24 meses y los que sobrevivieron 24 meses o más. Debido a la limitación de este estudio, no podemos afirmar que un menor peso al nacer se asocie a un mal pronóstico, como una muerte más temprana. Sin embargo, hay que prestar especial atención al hecho de que dos de los tres recién nacidos del grupo de urgencias eran pequeños para la edad gestacional, mientras que ninguno del grupo de lactantes lo era. La aplicación de la asistencia respiratoria y la alimentación artificial no fue significativamente diferente entre los dos grupos. Esto puede deberse a un número reducido de pacientes en el análisis. Además, nuestro estudio tiene limitaciones metodológicas porque no pudimos comparar el grupo de pacientes con el grupo de control que rechazó el tratamiento o que fue tratado antes del desarrollo del tratamiento proactivo. Otro punto a tener en cuenta es si la aplicación de los cuidados de apoyo fue una medida profiláctica o de rescate. Dado que nuestro estudio es un análisis retrospectivo, es imposible diferenciar entre ambos.
En los pacientes con AME tipo I, el factor pronóstico conocido es el número de copias de SMN 2, y se ha demostrado que cuanto más copias de SMN2, más leve es la enfermedad20-22). Además, se ha informado de que la gravedad de la enfermedad de la AME podría predecirse mediante la combinación del número de copias de SMN2 y la deleción de NAIP23). SMN1 y SMN2 muestran un 99% de homología con una diferencia de sólo 5 nucleótidos24). SMN1 produce transcritos de SMN de longitud completa y proteínas SMN estables, por otro lado, SMN2 produce el transcrito que carece del exón 7 y proteínas SMN inestables truncadas25, 26). No obstante, aproximadamente el 10% de las copias de SMN2 producen transcritos de longitud completa, por lo que el aumento del número de copias de SMN2 es beneficioso para los pacientes de AME, y por tanto ejerce efectos sobre la gravedad de la AME22, 27). En nuestro estudio, no se examinó el número de copias de SMN2 en los pacientes, por lo que no se pudo evaluar la asociación del número de copias de SMN2 con la supervivencia. Además, en nuestro estudio, 3 pacientes no mostraron la deleción homocigótica de SMN1 en las pruebas genéticas, pero se diagnosticó por biopsia muscular. Basándonos en el resultado de un amplio estudio anterior realizado en 525 pacientes con AME típica en el que se identificó la ausencia homocigótica de SMN1 en el 92%, mutaciones puntuales en el 3,4% y ninguna mutación en el 4,6%1), es posible que los pacientes tuvieran una mutación puntual aunque rara o que desarrollaran una enfermedad en un gen diferente que no está ligado al cromosoma 5q13. En los casos de mutación puntual, al menos un SMN1 está suprimido en un cromosoma, por lo que para detectar la presencia de la mutación puntual, puede ser de ayuda una prueba cuantitativa que pueda determinar el número de copias de SMN11, 22). En nuestro estudio, 2 pacientes de 14 mostraban deleción de NAIP, sin embargo no podemos asegurar si existe cierta relación con la gravedad de la enfermedad y este resultado se debió quizás al número limitado de pacientes.
Hasta ahora, no se conoce un tratamiento curativo para la AME. Es una enfermedad en la que sólo se pueden aplicar tratamientos paliativos. Nuestro estudio tiene las limitaciones de que sólo un pequeño número de pacientes participaron en los análisis retrospectivos, y que sólo se consideraron las probabilidades de muerte y supervivencia sin un análisis detallado sobre la calidad de vida de los pacientes, como la ventilación continua y la fuerza muscular. Sin embargo, estos estudios sobre la supervivencia son útiles para proporcionar información básica para la futura evaluación de nuevos tratamientos.