O isótipo mais comum de anticorpos envolvidos no anticorpo quente AIHA é o IgG, embora por vezes se encontre IgA. Os anticorpos IgG ligam-se a um glóbulo vermelho, deixando sua porção FC exposta com reatividade máxima a 37 °C (contra anemia hemolítica induzida por anticorpos frios, cujos anticorpos ligam os glóbulos vermelhos apenas a baixas temperaturas corporais, normalmente 28-31 °C). A região da FC é reconhecida e agarrada por receptores de FC encontrados em monócitos e macrófagos no baço. Estas células vão apanhar porções da membrana dos eritrócitos, quase como se estivessem a dar uma mordidela. A perda da membrana faz com que os glóbulos vermelhos se tornem esferócitos. Os esferócitos não são tão flexíveis quanto as hemácias normais e serão eliminados para destruição na polpa vermelha do baço, bem como em outras porções do sistema reticuloendotelial. As hemácias aprisionadas no baço fazem com que o baço se amplie, levando à esplenomegalia freqüentemente vista nesses pacientes.
Existem dois modelos para isso: o modelo hapten e o modelo autoanticorpo. O modelo hapten propõe que certas drogas, especialmente penicilina e cefalosporinas, ligam-se a certas proteínas na membrana dos glóbulos vermelhos e atuam como haptens (pequenas moléculas que podem desencadear uma resposta imunológica somente quando ligadas a um grande portador como uma proteína; o portador pode ser aquele que também não desencadeia uma resposta imunológica por si só). Os anticorpos são criados contra o complexo proteico-droga, levando à sequência destrutiva descrita acima. O modelo de autoanticorpos propõe que, através de um mecanismo ainda não compreendido, determinados medicamentos provocam a formação de anticorpos contra os glóbulos vermelhos, o que leva novamente à mesma sequência destrutiva.
É possível que ocorra num doente imunocomprometido.