Hypersensibilidade
Reacções de hipersensibilidade (imediata) da Classe I, incluindo erupção cutânea, prurido, urticária, angioedema e relatos de anafilaxia, foram recebidos no período pós-comercialização. Casos de anafilaxia e angioedema envolvendo a laringe, glote, lábios e pálpebras foram relatados em pacientes após a ingestão da primeira dose ou das doses subsequentes de Trileptal. Se um paciente desenvolver estas reacções após o tratamento com Trileptal, o medicamento deve ser descontinuado e um tratamento alternativo deve ser iniciado.
Pacientes que exibiram reacções de hipersensibilidade à carbamazepina devem ser informados que aproximadamente 25-30 % destes pacientes podem experimentar reacções de hipersensibilidade (por exemplo, reacções cutâneas graves) com Trileptal (ver secção 4.8).
Reacções de hipersensibilidade, incluindo reacções de hipersensibilidade de múltiplos órgãos, também podem ocorrer em pacientes sem histórico de hipersensibilidade à carbamazepina. Tais reacções podem afectar a pele, fígado, sangue e sistema linfático ou outros órgãos, individualmente ou em conjunto, no contexto de uma reacção sistémica (ver secção 4.8). Em geral, se sinais e sintomas sugestivos de reacções de hipersensibilidade ocorrerem, Trileptal deve ser retirado imediatamente.
Efeitos dermatológicos
Reacções dermatológicas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e eritema multiforme, têm sido relatadas muito raramente em associação com o uso de Trileptal. Os doentes com reacções dermatológicas graves podem necessitar de internamento hospitalar, uma vez que estas condições podem colocar a vida em risco e muito raramente ser fatais. Casos associados ao Trileptal ocorreram tanto em crianças como em adultos. O tempo médio para o início foi de 19 dias. Foram relatados vários casos isolados de recidiva da grave reação cutânea quando rechaçados com Trileptal. Os pacientes que desenvolvem uma reação cutânea com Trileptal devem ser prontamente avaliados e o Trileptal retirado imediatamente, a menos que a erupção cutânea não esteja claramente relacionada a drogas. Em caso de retirada do tratamento, deve ser considerada a substituição de Trileptal por outros medicamentos antiepilépticos para evitar convulsões de retirada. Trileptal não deve ser reiniciado em pacientes que interromperam o tratamento devido a uma reacção de hipersensibilidade (ver secção 4.3).
Aléolo HLA-B*1502 – em chineses Han, tailandeses e outras populações asiáticas
HLA-B*1502 em indivíduos de origem Han chinesa e tailandesa tem demonstrado estar fortemente associado ao risco de desenvolver as severas reacções cutâneas conhecidas como síndrome de Stevens-Johnson (SJS)/ necrólise epidérmica tóxica (TEN) quando tratados com carbamazepina. A estrutura química da oxcarbazepina é semelhante à da carbamazepina, e é possível que pacientes que são positivos para HLA-B*1502 também possam estar em risco para SJS/TEN após o tratamento com oxcarbazepina. Existem alguns dados que sugerem que tal associação existe para a oxcarbazepina. A prevalência de portador de HLA-B*1502 é de cerca de 10% nas populações Han chinesa e tailandesa. Sempre que possível, estes indivíduos devem ser rastreados para este alelo antes de iniciar o tratamento com carbamazepina ou uma substância ativa quimicamente relacionada. Se os pacientes destas origens forem testados positivos para o alelo HLA-B*1502, o uso de oxcarbazepina pode ser considerado se os benefícios forem considerados como excedendo os riscos.
Por causa da prevalência deste alelo em outras populações asiáticas (por exemplo, acima de 15% nas Filipinas e Malásia), testes geneticamente em populações de risco para a presença do HLA-B*1502 podem ser considerados.
A prevalência do alelo HLA-B*1502 é insignificante, por exemplo, em descendentes de europeus, africanos, hispânicos amostrados, e em japoneses e coreanos (< 1%).
As frequências dos alelos referem-se à percentagem de cromossomas na população que carrega um determinado alelo. Como uma pessoa carrega duas cópias de cada cromossomo, mas mesmo uma cópia do alelo HLA-B*1502 pode ser suficiente para aumentar o risco de SJS, a porcentagem de pacientes que podem estar em risco é quase o dobro da freqüência do alelo.
AHLA-A*3101 alelo – descendência européia e populações japonesas
Há alguns dados que sugerem que a HLA-A*3101 está associada a um risco aumentado de reações adversas cutâneas induzidas por carbamazepina, incluindo SJS, TEN, erupção cutânea com eosinofilia (DRESS), ou erupção cutânea exantemaciante aguda e generalizada menos grave (AGEP) e erupção cutânea maculopapular em pessoas de ascendência européia e japonesa.
A frequência do alelo HLA-A*3101 varia muito entre as populações étnicas. O alelo HLA-A*3101 tem uma prevalência de 2 a 5% nas populações europeias e cerca de 10% na população japonesa.
A presença do alelo HLA-A*3101 pode aumentar o risco de reacções cutâneas induzidas por carbamazepina (na sua maioria menos graves) de 5.0% na população geral para 26.0% entre os indivíduos de ascendência europeia, enquanto que a sua ausência pode reduzir o risco de 5.0% para 3.8%.
HLA-A*3101 alelo – Outras descidas
A frequência deste alelo é estimada em menos de 5% na maioria das populações australianas, asiáticas, africanas e norte-americanas, com algumas excepções entre 5 a 12%. A frequência acima de 15% tem sido estimada em alguns grupos étnicos na América do Sul (Argentina e Brasil), América do Norte (Estados Unidos Navajo e Sioux, e México Sonora Seri) e Sul da Índia (Tamil Nadu) e entre 10% a 15% em outras etnias nativas nessas mesmas regiões.
As frequências únicas referem-se à percentagem de cromossomas na população que carrega um determinado alelo. Como uma pessoa carrega duas cópias de cada cromossomo, mas mesmo uma cópia do alelo HLA-A*3101 pode ser suficiente para aumentar o risco de SJS, a porcentagem de pacientes que podem estar em risco é quase o dobro da freqüência do alelo.
Não há dados suficientes que sustentem uma recomendação para a triagem do HLA-A*3101 antes de iniciar o tratamento com carbamazepina ou compostos quimicamente relacionados.
Se os pacientes de descendência européia ou de origem japonesa forem conhecidos como positivos para o alelo HLA-A*3101, o uso de carbamazepina ou compostos quimicamente relacionados pode ser considerado se os benefícios excederem os riscos.
Limitação do rastreamento genético
Os resultados do rastreamento genético nunca devem substituir a vigilância clínica e o tratamento do paciente. Muitos pacientes asiáticos positivos para HLA-B*1502 e tratados com Trileptal não desenvolverão SJS/TEN, e pacientes negativos para HLA-B*1502 de qualquer etnia ainda podem desenvolver SJS/TEN. O mesmo se aplica à HLA-A*3101 no que respeita ao risco de SJS, TEN, DRESS, AGEP ou erupção cutânea maculopapular. O desenvolvimento destas graves reacções adversas cutâneas e a morbilidade a elas associada devido a outros possíveis factores como a dose de DEA, a complacência, os medicamentos concomitantes, as co-morbilidades e o nível de monitorização dermatológica não foram estudados.
Informação para profissionais de saúde
Se forem realizados testes para a presença do alelo HLA-B*1502, recomenda-se a genotipagem de alta resolução “HLA-B*1502”. O teste é positivo se um ou dois alelos HLA-B*1502 forem detectados, e negativo se nenhum alelo HLA-B*1502 for detectado. Da mesma forma, se o teste para a presença do alelo HLA-A*3101 for realizado, recomenda-se a genotipagem de alta resolução “HLA-A*3101”. O teste é positivo se um ou dois alelos HLA-A*3101 forem detectados, e negativo se nenhum alelo HLA-A*3101 for detectado.
Risco de agravamento da convulsão
Risco de agravamento da convulsão foi relatado com Trileptal. O risco de agravamento de convulsões é visto especialmente em crianças, mas também pode ocorrer em adultos. Em caso de agravamento da convulsão, Trileptal deve ser descontinuado.
Hiponatraemia
Níveis de sódio séricos abaixo de 125 mmol/l, geralmente assintomáticos e sem necessidade de ajuste da terapia, foram observados em até 2,7% dos pacientes tratados com Trileptal. A experiência de ensaios clínicos mostra que os níveis séricos de sódio voltaram ao normal quando a dosagem de Trileptal foi reduzida, descontinuada ou o paciente foi tratado de forma conservadora (por exemplo, ingestão restrita de líquidos). Em pacientes com condições renais pré-existentes associadas a baixos níveis de sódio (por exemplo, síndrome de secreção inadequada de ADH) ou em pacientes tratados concomitantemente com medicamentos que reduzem o sódio (por exemplo, diuréticos, desmopressina), bem como AINEs (por exemplo, indometacina), os níveis séricos de sódio devem ser medidos antes de se iniciar a terapia. Depois disso, os níveis séricos de sódio devem ser medidos após aproximadamente duas semanas e depois em intervalos mensais durante os primeiros três meses durante o tratamento, ou de acordo com a necessidade clínica. Estes factores de risco podem aplicar-se especialmente a doentes idosos. Para pacientes em terapia Trileptal ao iniciar o tratamento com medicamentos com baixo teor de sódio, deve ser seguida a mesma abordagem para a verificação do sódio. Em geral, se sintomas clínicos sugestivos de hiponatraemia ocorrerem em Trileptal (ver seção 4.8), a medida do sódio sérico pode ser considerada. Outros pacientes podem ter os níveis séricos de sódio avaliados como parte de seus estudos laboratoriais de rotina.
Todos os pacientes com insuficiência cardíaca e insuficiência cardíaca secundária devem ter medidas de peso regulares para determinar a ocorrência de retenção de líquidos. Em caso de retenção de líquidos ou piora da condição cardíaca, os níveis séricos de sódio devem ser verificados. Se for observada hiponatremia, a restrição de água é uma contra-medida importante. Como a oxcarbazepina pode, muito raramente, levar ao comprometimento da condução cardíaca, pacientes com distúrbios de condução pré-existentes (por exemplo, bloqueio atrioventricular, arritmia) devem ser seguidos cuidadosamente.
Hipotiroidismo
Hipotiroidismo é uma reação adversa (com freqüência “não conhecida”, ver seção 4.8) de oxcarbazepina. Considerando a importância dos hormônios tireoidianos no desenvolvimento das crianças após o nascimento, o monitoramento da função tireoidiana é recomendado na faixa etária pediátrica durante a terapia trileptal.
Função hepática
Muitos casos raros de hepatite foram relatados, que na maioria dos casos foram resolvidos favoravelmente. Quando um evento hepático é suspeito, a função hepática deve ser avaliada e deve ser considerada a descontinuação do Trileptal. Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com comprometimento hepático grave (ver seção 4.2 e 5.2).
Função renal
Em pacientes com comprometimento da função renal (clearance de creatinina inferior a 30 ml/min), deve-se ter cuidado durante o tratamento com Trileptal, especialmente no que diz respeito à dose inicial e titulação ascendente da dose. A monitorização do nível plasmático da DMH pode ser considerada (ver seção 4.2 e 5.2).
Efeitos hematológicos
Muitos relatos raros de agranulocitose, anemia aplástica e pancitopenia têm sido vistos em pacientes tratados com Trileptal durante a experiência pós-comercialização (ver seção 4.8).
Descontinuação do medicamento deve ser considerada se alguma evidência de depressão significativa da medula óssea se desenvolver.
Comportamento suicida
Suicida ideação e comportamento têm sido relatados em pacientes tratados com agentes antiepilépticos em várias indicações. Uma meta-análise de ensaios aleatórios controlados por placebo de medicamentos antiepilépticos também mostrou um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. O mecanismo deste risco não é conhecido e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco de oxcarbazepina.
Por isso, os pacientes devem ser monitorizados quanto a sinais de ideação e comportamentos suicidas e o tratamento adequado deve ser considerado. Pacientes (e cuidadores de pacientes) devem ser aconselhados a procurar aconselhamento médico caso surjam sinais de ideação ou comportamento suicida.
Conceptivos hormonais
Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ser avisadas que o uso simultâneo de Trileptal com contraceptivos hormonais pode tornar este tipo de contraceptivo ineficaz (ver seção 4.5). Formas não-hormonais adicionais de contracepção são recomendadas quando se usa Trileptal.
Álcool
Cautela deve ser exercida se o álcool for tomado em combinação com a terapia Trileptal, devido a um possível efeito sedativo aditivo.
Retirada
Como com todos os medicamentos antiepilépticos, Trileptal deve ser retirado gradualmente para minimizar o potencial de aumento da frequência de convulsões.
Monitoramento dos níveis plasmáticos
Embora as correlações entre dosagem e níveis plasmáticos de oxcarbazepina, e entre níveis plasmáticos e eficácia ou tolerabilidade clínica sejam bastante tênues, o monitoramento dos níveis plasmáticos pode ser útil nas seguintes situações, a fim de descartar a não conformidade ou em situações onde uma alteração na liberação de MHD é esperada, inclusive:
– alterações na função renal (ver deficiência renal na secção 4.2).
– gravidez (ver secção 4.6 e 5).
– uso concomitante de medicamentos indutores de enzimas hepáticas (ver secção 4.5).