Radiofrekvensablation kontra antiarytmisk medicinering för behandling av ventrikulära för tidiga slag från den högra ventrikulära utflödesbanan

Introduktion

Ventrikulära för tidiga slag (VPB) är den vanligaste arytminen i klinisk praxis. Myokardet i höger ventrikulära utflödesväg (RVOT) är ofta källan till VPBs eller idiopatisk ventrikulär takykardi.1-3 Patienter med frekventa RVOT VPBs har ofta ingen strukturell hjärtsjukdom och har ett godartat utfall. Om de är symtomatiska eller förknippade med dysfunktion i vänster kammare (LV) kan VPB:erna behandlas konservativt med antiarytmiska läkemedel (AAD:er)4,5. Läkemedelsbehandling kan dock leda till återfall och är förknippad med risker, bland annat proarytmi. Kateterablation har rapporterats vara effektiv för att undertrycka VPBs6-10 och förbättra hjärtfunktionen hos patienter med hög VPB-belastning.8-10 Få rapporter har dock jämfört effekterna av AADs och radiofrekvenskateterablation (RFCA). Denna randomiserade prospektiva studie var utformad för att jämföra effekten av radiofrekvens (RF) kateterablation med AADs för suppression av frekventa VPBs från RVOT.

Kliniskt perspektiv på p 243

Metoder

Studiepopulation

Från maj 2004 till och med december 2012, screenades sammanlagt 513 konsekutiva patienter som remitterades till det andra tillhörande sjukhuset vid Chongqings medicinska universitet för behandling av RVOT VPB:er för inskrivning i studien. Patienterna genomgick granskning av anamnes, fysisk undersökning, konventionell 12-ledars elektrokardiografi (EKG), 24-timmars 12-ledars Holtermonitor, ansträngningstest, transtorakal ekokardiografi, lungröntgen samt elektrolyt-, sköldkörtel-, lever- och njurfunktionstester, innan de skrevs in. MRT utfördes också hos patienter med misstänkt arytmogen högerkammarkardiomyopati (ARVC). Inklusionskriterierna var (1) frekventa symtomatiska VPB:er från RVOT dokumenterade med 12-lednings-EKG för att ha inferior axel och QRS-morfologi med vänster buntgrenblock (LBBB) och (2) >6000 VPB:er per 24 timmar på Holter-övervakning. Uteslutningskriterierna omfattade (1) förekomst av icke-RVOT-ursprung för VPBs indikerat av en S-våg i led I, R-vågsvaraktighetsindex i V1 och V2≥0,5 och R/S-vågsamplitudenindex i V1 och V2≥0.311, (2) tidigare behandling med AADs, (3) tecken på någon strukturell hjärtsjukdom, (4) hypertyreos eller elektrolytrubbning, (5) läkemedelstoxicitet, (6) diabetes mellitus, (7) blodtryck>165/100 mm Hg, (8) signifikant nedsatt njurfunktion, (9) QT-intervall>450 ms i avsaknad av blockering av grenar, och (10) signifikant förmaksledningsrubbningssjukdom i förmaksledningsröret och vänster- eller högerblockering av grenar. Av alla screenade patienter var 330 patienter berättigade till studien och gav skriftligt informerat samtycke till deltagande. Figur 1 visar schematiskt flödesschemat för deltagarna i studien. Den etiska kommittén vid det andra anslutna sjukhuset vid Chongqings medicinska universitet godkände studieprotokollet.

Studieprotokoll

En datorgenererad lista med slumptal användes för randomisering. Efter medicinsk utvärdering och diagnos av idiopatisk VPB från RVOT tilldelades patienterna slumpmässigt 1:1 till ablations- eller AAD-gruppen baserat på de datoriserade slumpnumren. Allokeringsfördöljning säkerställdes genom att se till att tilldelningen erhölls genom datorutmatning efter att patienterna hade gett sitt samtycke. AAD administrerades till 165 patienter och de övriga 165 patienterna genomgick RFCA. Övergångar tilläts endast efter 1 års uppföljning eller efter att den kliniska slutpunkten inträffat. AAD:erna omfattade metoprolol och propafenon och gavs på ett öppet sätt. Valet av metoprolol eller propafenon var inte randomiserat. Om patienten hade en högre VPB-belastning under dagtid användes metoprolol. I annat fall valdes propafenon. Initiala doser på 12,5 mg bid för metoprolol och 100 mg bid för propafenon rekommenderades. Doserna av AADs titrerades upp till maximalt baserat på kliniskt svar och förekomst av biverkningar. Doserna minskades eller avbröts om intolerabla biverkningar uppstod.

Echokardiografi

Alla patienter genomgick ekokardiografi för att bedöma LV-ejektionsfraktion (LVEF) och dimension. Ekokardiogrammen digitaliserades och analyserades off-line av en expertanalytiker som var blindad för patientens status. LVEF beräknades med Simpson biplane-metoden.12

Radiofrekvenskateterablation

I närvaro av kliniska VPB:er utfördes aktiveringskartläggning med hjälp av en ablationskateter med 4 mm spets. Pace-mappning utfördes utöver aktiveringskartläggning för att identifiera VPB-fokuset under sinusrytm. Hos patienter utan spontana VPBs utfördes programmerad ventrikelstimulering från höger ventrikel (RV) apex och RVOT vid 2 drivcykellängder med upp till 3 extra stimuli och inkrementell burst pacing vid en cykellängd på upp till 250 ms. Hos 3 patienter användes ett 3-dimensionellt elektroanatomiskt kartläggningssystem för aktiveringskartläggning (CartoXP, Biosense Inc, Diamond Bar, CA). Radiofrekvensenergi gavs med en 4 mm spets med en irrigerad ablationskateter (Biosense Inc) i temperaturkontrollerat läge med en måltemperatur på 45 °C vid en effekt på 30 W. Om VPB:erna försvann inom 20 sekunder fortsatte energitillförseln i 60-90 sekunder, följt av en andra 60-sekunderstillförsel. Om VPB fortfarande fanns kvar efter 25-30 sekunder avslutades energitillämpningen och kartläggningen fortsatte för att hitta en optimal målplats. När den optimala målplatsen hade identifierats dokumenterades den på två ortogonala fluoroskopiska bilder. Efter ablation användes programmerad ventrikelstimulering och burst pacing på och utan isoproterenolinfusion för att bekräfta RFCA:s effektivitet hos alla patienter. Akut framgång definierades som frånvaro av VPBs med liknande morfologi under en 30-minuters observationsperiod.

Följning

Alla patienter följdes upp i öppenvården inom 2 veckor, och därefter med månatliga intervaller, under vilka fysisk undersökning och 12-lednings-EKG utfördes. Rutinmässig 12-lead Holter-monitorering utfördes vid den 1:a, 3:e, 6:e och 12:e månaden, och ekokardiografi utfördes vid den 3:e och 6:e månaden. När patienterna rapporterade symtom på hjärtklappning, yrsel eller synkope under uppföljningen uppmanades de att omedelbart kontakta sin läkare för utvärdering av vitala tecken, 12-ledars EKG och 12-ledars Holter-övervakning dygnet runt. MRT rekommenderades också om en försämring av LVEF eller LV-dimensionen noterades under uppföljningsperioden. En 14-dagars blankningsperiod medgavs för uppjustering av mediciner innan händelserna inkluderades som kliniska slutpunkter. Patienterna som tilldelades RFCA-gruppen var AAD-fria efter framgångsrika ablativa procedurer.

Studieändpunkt

Den primära ändpunkten var återfall av RVOT VPBs med en frekvens på ≥300 slag per dag dokumenterat av 24 h Holter-övervakning. De sekundära variablerna av intresse inklusive antalet VPBs, bördan av VPBs (antalet VPBs/totala QRS-komplex×100%) och LVEF vid varje uppföljningstidpunkt samlades in.

Statistisk analys

Alla analyser utfördes med hjälp av intention-to-treat-principen. Kontinuerliga variabler presenterades som medelvärde ± SD eller median (IQR: 25:e percentil, 75:e percentil) beroende på fördelningens normalitet och kategoriska värden som frekvens (%). Kaplan-Meier-metoden användes för att uppskatta tidsberoende frihet från VPB-recidiv i undersökningsgrupperna. Skillnader i VPB-recidiv bedömdes med log-rank-testet. Cox proportional hazard-modellen användes för att undersöka sambandet mellan behandlingsgrupper och VPB-recidiv, de kliniska egenskaperna inklusive ålder, kön, VPB-belastning, varaktighet av VPB-symtom, kroppsmasseindex (BMI), LVEF, systoliskt blodtryck och vänster förmaksdiameter (LAD) inkluderades i modellen för att korrigera den potentiella obalansen mellan de 2 grupperna. VPB-bördan analyserades med hjälp av en Poisson-modell med generaliserade estimerande ekvationer (GEE) med VPB-antalet som utfallsvariabel, hjärtslagsantalet som offset och besökstid och behandlingstilldelning som prediktorvariabler. En linjär GEE-modell användes för att analysera skillnaderna i LVEF under uppföljningsbesöket. Interaktionstermen mellan prediktorvariablerna undersöktes i båda GEE-modellerna. Cox proportional hazard-regressionsanalys användes för att identifiera oberoende predikatorer för VPB recidivfri hos patienter som tilldelats RFCA-gruppen. Envägs ANOVA användes för att testa skillnaderna mellan de genomsnittliga aktiveringstiderna för målfokus i QRS-morfologiska undergrupper av patienter som fick RFCA-behandling. Vi använde också en linjär GEE-modell för att analysera sambandet mellan LVEF och VPB-belastning med LVEF som utfall och randomiseringsgrupp och VPB-belastning som prediktorer. Ett 2-sidigt P<0,05 ansågs indikera statistisk signifikans. Statistisk analys utfördes med hjälp av STATA version 10.0 (STATA Corp, TX).

Resultat

Patienternas grundläggande egenskaper har sammanfattats i tabell 1. Av 165 patienter som tilldelats AADs fick 50 patienter metoprolol och 115 patienter fick propafenon. Efter blankningsperioden var de genomsnittliga doserna av metoprolol och propafenon 48,16±3,18 mg respektive 518,34±51,56 mg per dag. I slutet av studien var de genomsnittliga doserna 46,8±3,78 mg per dag för metoprolol respektive 557,6±54,74 mg per dag för propafenon.

Primär slutpunkt

Av de 5 patienter som förlorade uppföljningen ingick 1 patient i RFCA-gruppen och 4 patienter i AAD-gruppen. Den primära slutpunkten uppnåddes hos 32 patienter som tilldelades RFCA och hos 146 patienter som tilldelades AADs-terapi. Som framgår av figur 2 visade Kaplan-Meier-överlevnadsanalysen en signifikant minskning av VPB-recidiv i RFCA-gruppen jämfört med AADs-terapi (P<0,001, log-rank-test). Återfallsfrekvensen efter ett år beräknad med KM-skattningen är 19,4 % (95 % konfidensintervall , 13,9-26,5) i RFCA-gruppen respektive 88,6 % (95 % KI, 82,5-92,8) i AAD-gruppen. Jämfört med AAD-gruppen är den relativa riskminskningen för återfall i VPB 78,1 % i RFCA-gruppen. Cox proportional hazard-modell som analyserade visade att kateterablation var förknippad med minskad VPB-recidiv, både i modeller med (hazards ratio , 0,088; 95 % CI ; P<0.001) och utan (HR , 0,094; 95 % CI ; P<0,001) med justering för ålder, kön, VPB-belastning, varaktighet av VPB-symtom, BMI, LVEF, systoliskt blodtryck och LAD.

Sekundära slutpunkter

De sekundära slutpunkterna inklusive bördan av VPB och LVEF vid varje uppföljningsbesök för båda grupperna har sammanfattats i tabell 2. I en Poisson GEE-regressionsmodell var RFCA-gruppen förknippad med en större minskning av bördan av VPBs (incidenskvot 0,105; 95 % CI ; P<0,001) under uppföljningsperioden (tabell 2; figur 3). Resultaten från den linjära GEE-modellen tydde på att LVEF hade en tendens att öka efter behandlingen i båda grupperna (koefficient, 0,584; 95 % CI ; P<0,001), och denna effekt var inte förknippad med grupptilldelningen (koefficient, 0,880; 95 % CI ; P=0,138). I en linjär GEE-modell var VPB-bördan negativt associerad med LVEF (koefficient, -0,192; 95 % CI ; P<0,001).

Effekt av VPB-morfologi på den primära slutpunkten i ablationsgruppen

Alla patienter uppfyllde inklusionskriterierna för EKG och saknade exklusionskriterier enligt vad som specificeras i avsnittet Metoder. Det fanns 58 patienter med QS-morfologi, 56 med rsr′/rsR′ och 51 patienter med qR/R/Rs i ledningen I. Den genomsnittliga procedurtiden var 82±35 minuter och den genomsnittliga fluoroskopitiden var 13,5±9,8 minuter. Den anatomiska fördelningen av framgångsrika ablationsmål för de 3 olika QRS-morfologierna i lead I har sammanfattats i tabell I i Data Supplement. Den genomsnittliga aktiveringstiden för målfokus i förhållande till ytlig QRS-debut var mer presystolisk i QS-undergruppen jämfört med undergrupperna rsr′/rsR′ och qR/R/Rs (44±5 ms mot 36±5 ms mot 34±4 ms; P<0,001). Den primära slutpunkten uppnåddes hos 3 patienter (5,2 %) som tilldelats QS-subgruppen, 14 (24,1 %) som tilldelats rsr′/rsR′-subgruppen och 15 patienter (25,8 %) som tilldelats qR/R/Rs-subgruppen. Som framgår av figur 4 visade Kaplan-Meier-överlevnadsanalysen en signifikant minskning av VPB-recidiv i QS-morfologisubgruppen (P=0,005, log-rank-test) jämfört med de andra 2 subgrupperna. I en Cox proportional hazard-regressionsmodell var QS-morfologin i ledningen I den enda signifikanta oberoende prediktoren för fri VPB-recidiv (HR, 0,154; 95 % KI ; P=0,004; Tabell II i Data Supplement).

Komplikationer

I RFCA-gruppen krävde 1 patient kardioversion på grund av kortkopplad utlöst ektopi inducerad ventrikelflimmer (VF) under ablation i RVOT-septumet. En arteriovenös fistel och 2 hematomkomplikationer inträffade efter ingreppet. Alla patienter med komplikationer återhämtade sig utan kvarstående symtom före utskrivning.

I AAD-gruppen hittades läkemedelsrelaterade biverkningar hos 17 patienter. Tre patienter i metoprolol-subgruppen och 4 patienter i propafenon-subgruppen utvecklade symtomatisk sinusbradykardi med hjärtfrekvens<50 slag per minut, och 1 patient i metoprolol-subgruppen och 2 patienter i propafenon-subgruppen utvecklade symtomatisk hypotension med blodtryck<90/60 mm Hg. Andra biverkningar omfattade 2 patienter med lätt trötthet och 1 med en kall extremitet (med intakt perfusion) i metoprololundergruppen och 3 patienter med återkommande huvudvärk och 1 med ödem i nedre extremitet i propafenonundergruppen.

Diskussion

Huvudresultat

Detta är den första prospektiva studien som genomför en head-to-head-jämförelse av den kliniska effekten mellan RF-ablation och AADs hos patienter med frekventa VPBs från RVOT. Resultaten av denna studie visade att effekten av radiofrekvenskateterablation var överlägsen antiarytmiska läkemedel för att förebygga återkomst av VPB. RFCA hade en bättre effekt på minskningen av VPB-bördan. Effekten av ablation hos patienter med QS-morfologi i ledningen I var högre än hos patienter med rsr′/rsR′ och qR/R/Rs-morfologi.

VPB och LV-dysfunktion

Sambandet mellan frekventa ventrikulära arytmier och LV-dysfunktion har påvisats i tidigare rapporter.9,10 Bogun et al8 bekräftade i en stor patientpopulation att frekventa VPB kan vara förknippade med LV-förstoring och systolisk dysfunktion. Denna studie visade att LVEF var omvänt associerad med VPB-belastningen. Ett orsakssamband mellan frekventa ventrikulära ektopier och minskad EF föreslogs först när Duffee et al13 påvisade en förbättring av LV-funktionen i samband med undertryckande av ventrikulära ektopier genom AADS-behandling. Dessutom visade flera studier att förstorade LV-dimensioner minskade efter framgångsrik ablation av frekventa, huvudsakligen RV ektopi.9,10,14,15 Yarlagadda et al9 visade att frekvent ektopi med ursprung i RVOT kan orsaka en reversibel form av kardiomyopati. I överensstämmelse med tidigare studier fann vi att LVEF hade en tendens att öka efter behandlingen i båda grupperna. I den här studien hade 35,8 % av våra patienter en VPB-belastning>20 % vid baslinjen, VPB-belastningen minskade efter behandlingen i båda grupperna; detta kan vara orsaken till att LVEF ökar under uppföljningen. Våra resultat bekräftar att behandling är motiverad hos patienter med VPB-belastning>25 % och LV-dysfunktion, och stöder starkt uppfattningen att frekventa VPB:er resulterar i en reversibel form av kardiomyopati. Den potentiella mekanism genom vilken frekventa VPBs resulterar i LV-dysfunktion är oklar. Mekanismen kan inbegripa ventrikulär dyssynkroni eller ökad syreförbrukning som kan hänföras till LV-diastolisk dysfunktion och mitralregurgitation, vilket tidigare visats av andra undersökare16 .-18

QRS-morfologi för VPBs i Lead I och RF-ablationsresultat

Våra data visar att 87,9 % av QS, 80,3 % av rsr′/rsR′ och 88,2 % av qR/R/Rs-morfologin VPBs har sitt ursprung i RV-septumet, den främre/posteriora väggen respektive RV:s fria vägg. Dessutom är QRS-morfologin i ledningen I starkt förknippad med resultatet efter ablation. Därför kan QRS-morfologin i lead I användas som ett verktyg för att förutsäga ablationsresultatet. I den här studien visade vi att patienter med QS-morfologi för VPBs i lead I hade ett bättre RFCA-resultat än de med rsr′/rsR′ och qR/R/Rs PVC-morfologier. Krittayaphong et al16 visade att monofasisk R-våg i led I var den enda EKG-prediktoren för misslyckad RF-ablation. Vi antar att ablationsresultatet hos patienter med VPB som har sitt ursprung i RVOT:s fria vägg är relaterat till strukturella avvikelser eller källans närhet till vaskulära strukturer som begränsar RFCA-leverans och effektivitet. Även om det inte finns några direkta bevis för att dokumentera strukturella avvikelser hos patienter med VPBs från RVOT, har flera studier visat att strukturella avvikelser, t.ex. lokaliserad utbuktning av väggen, gallring av väggen, fettinfiltration och fibros, kan påvisas genom MRT finns i RVOT, inte bara hos patienter med ARVC19,20 utan även hos patienter med RVOT-takykardi.21

Antiarytmiska läkemedel och idiopatiska VPBs

Majoriteten av monomorfisk ventrikulär ektopisk aktivitet är troligen godartad, särskilt hos patienter utan uppenbara strukturella störningar. Behandling är ofta onödig. När den ektopiska aktiviteten är symtomatisk kan symtomen åtgärdas genom att lugna patientens oro med lugnande åtgärder. Om detta inte lyckas kan frekvensen av de ektopiska slagen minskas genom administrering av AADs.5 Enligt riktlinjerna från American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology (ACC/AHA/ESC)5 är AADs av klass III inte optimala som förstahands AADs för behandling av symtomatisk ventrikulär takykardi som härrör från RV hos patienter med strukturellt normala hjärtan. För närvarande är sotalol och amiodaron de enda klass III AADs som erbjuds i Kina. Med tanke på de potentiella biverkningarna i samband med långvarig användning av klass III AADs valde vi att inte använda dessa läkemedel i studien.

Vi antog strikta kriterier för bedömning av framgång i RFCA-gruppen. För att vara konsekventa använde vi samma kriterier för den primära slutpunkten i både RFCA- och AAD-grupperna. På grund av dessa strikta kriterier uppfyllde vissa patienter (lika stor andel i båda grupperna) det primära slutresultatet trots att de hade en subjektiv förbättring av symtomen. I den här studien, även om både metoprolol och propafenon delvis lindrar symtom och minskar bördan av VPBs, var återfallet av VPBs högre än RFCA. Därför verkar AADs av klass I och II vara milt effektiva, i bästa fall, för RVOT VPB-undertryckning. Dessutom bör man inte bortse från de biverkningar som orsakas av långvarig användning av AADs. Även om ingen läkemedelsrelaterad proarytmisk effekt dokumenterades i denna patientgrupp har de potentiella riskerna noterats i andra studier.22,23

VPBs och dödliga arytmier

Patientens prognos vid VPBs från RVOT är utmärkt i avsaknad av strukturell hjärtsjukdom. Dödliga arytmier såsom spontan VF och polymorf ventrikulär takykardi kan dock förekomma med kortkopplade VPB:er.24 Inga dödliga arytmier observerades i den här patientgruppen, men fenomenet har dock noterats av andra undersökare.25,26 I den här inställningen har RFCA visat sig vara effektivt för att eliminera VPB:er och minska förekomsten av ytterligare VF-recidiv. Om kortkopplade VPB eller VPB-utlösta letala arytmier noteras kan RFCA vara det bästa valet.

Studiebegränsningar

Flera begränsningar kan ha påverkat våra resultat. För det första, även om periodiskt 12-lednings-EKG och 24-timmars Holter utfördes under uppföljningsperioden kan episoder av asymtomatiska VPBs eller allvarligare arytmier ha missats hos vissa patienter. Dessutom kan studiens urvalsstorlek och uppföljningstid ha varit otillräckliga för att karaktärisera incidensen fullt ut av dödliga arytmier bland studiegrupperna. För det andra användes inte andra mer potenta AADs, om än med större biverkningar, i den här studien. För det tredje kan en uppföljningsperiod på ett år vara otillräcklig för att bedöma den långsiktiga effekten av någon av behandlingsmodaliteterna.

Slutsatser

Resultaten av den här studien tyder på att effekten av kateterablation är överlägsen antiarytmiska läkemedel för att förhindra återfall av VPB hos patienter med VPB som har sitt ursprung i RVOT. QS-morfologi i lead I var associerad med bättre resultat efter ablation.

Acknowledgments

Vi tackar Dr G. Huang, Department of Cardiology, the Second People’s Hospital of Chengdu, X.Y. Yang, sjuksköterska, och F.R. Zhang för deras värdefulla bidrag.

Fotnoter