El isotipo de anticuerpos más comúnmente implicado en la AIHA por anticuerpos calientes es el IgG, aunque a veces se encuentra el IgA. Los anticuerpos IgG se adhieren a un glóbulo rojo, dejando expuesta su porción FC con una reactividad máxima a 37 °C (frente a la anemia hemolítica inducida por anticuerpos fríos, cuyos anticuerpos sólo se unen a los glóbulos rojos a bajas temperaturas corporales, normalmente 28-31 °C). La región del FC es reconocida y captada por los receptores del FC que se encuentran en los monocitos y macrófagos del bazo. Estas células arrancan partes de la membrana de los eritrocitos, casi como si dieran un mordisco. La pérdida de la membrana hace que los glóbulos rojos se conviertan en esferocitos. Los esferocitos no son tan flexibles como los glóbulos rojos normales y serán señalados para su destrucción en la pulpa roja del bazo, así como en otras partes del sistema reticuloendotelial. Los glóbulos rojos atrapados en el bazo hacen que éste se agrande, dando lugar a la esplenomegalia que a menudo se observa en estos pacientes.
Hay dos modelos para esto: el modelo del hapteno y el modelo del autoanticuerpo. El modelo del hapteno propone que ciertos fármacos, especialmente la penicilina y las cefalosporinas, se unen a ciertas proteínas de la membrana de los glóbulos rojos y actúan como haptenos (pequeñas moléculas que pueden provocar una respuesta inmunitaria sólo cuando se unen a un gran portador, como una proteína; el portador puede ser uno que tampoco provoque una respuesta inmunitaria por sí mismo). Se crean anticuerpos contra el complejo proteína-fármaco, lo que conduce a la secuencia destructiva descrita anteriormente. El modelo de autoanticuerpos propone que, a través de un mecanismo aún no comprendido, ciertos fármacos provocan la creación de anticuerpos contra los glóbulos rojos, lo que conduce de nuevo a la misma secuencia destructiva.Es posible que ocurra en un paciente inmunodeprimido.