NEUE THERAPIE
Bei primären malignen Erkrankungen ohne Metastasen führt die chirurgische Resektion mit vollständig negativen mikroskopischen Rändern zu einer besseren Überlebensrate und bildet die Grundlage der chirurgischen Onkologie. In der Vergangenheit war ein operativer Eingriff bei malignem Aszites infolge einer Peritonealkarzinose der Linderung der Symptome oder der Beseitigung einer Obstruktion oder Perforation vorbehalten. Während die Beseitigung der Tumorlast bei Patienten mit Peritonealkarzinose oft unerreichbar ist, haben Untersuchungen zur aggressiven zytoreduktiven Chirurgie in Kombination mit einer intra-peritonealen Chemotherapie, entweder im intraoperativen Setting mit Hyperthermie (bekannt als HIPEC) oder/und im frühen postoperativen Setting (bekannt als EPIC), als Prämisse für die Verbesserung des Überlebensvorteils zusätzlich zur Verhinderung oder Linderung der zukünftigen Entwicklung von malignem Aszites gedient.
Bei gastrointestinalen Krebserkrankungen kommt es bei bis zu 29 % der Patienten zu einem peritonealen Tumorrezidiv. Vor einem operativen Eingriff sind subklinische Metastasen vorhanden, die sich präoperativen CT-Scans und der direkten Visualisierung während der Operation entziehen. Diese schreiten fort und breiten sich durch hämatogene Dissemination oder lymphatische Ausbreitung zu entfernten Metastasen aus und werden Monate bis Jahre nach der Resektion klinisch sichtbar. Bei der chirurgischen Resektion können Tumorzellen in die Gefäß- oder Lymphräume eindringen, die jedoch nicht klinisch bedeutsam werden, wenn die Gefäße intakt bleiben, da diese mit Endothelzellen ausgekleideten Kanäle eine hohe Resistenz gegenüber der Tumorproliferation aufweisen, was von Weiss als „Theorie der metastatischen Insuffizienz“ bezeichnet wird. Diese Tumorzellen sterben oft ab, ohne den Wirt zu schädigen. Es gibt einen weiteren Mechanismus, der das Wiederauftreten des Tumors an der Resektionsstelle und im Peritoneum begünstigt. Selbst nach aggressiven Resektionsversuchen kann die Tumorlast auf mikroskopischer Ebene verbleiben. Die „Tumorzell-Entrapment-Hypothese“ besagt, dass ein lokales Trauma während der Operation dafür verantwortlich ist, dass mikroskopische Tumorembolien durch Tumormanipulation oder Lymphgefäßdurchtrennung freigesetzt werden. Diese Tumorzellen haben dann die Möglichkeit, sich auf den rauen Oberflächen des benachbarten Bauchfells einzunisten. Sobald dies geschieht, werden die Tumorzellen durch Heilungs- und Wiederherstellungsprozesse in avaskuläre intraperitoneale Adhäsionen eingeschlossen, die den Krebs von den natürlichen Abwehrmechanismen des Wirts und der systemischen Chemotherapie ausschließen. Diese Theorie führte zur Entwicklung der perioperativen intraperitonealen Chemotherapie, die bis zu 7 Tage nach der Operation in den Bauchraum verabreicht wird, um mikroskopisch kleine, in der Peritonealhöhle verbreitete Krankheiten zu bekämpfen.
Die direkte intraperitoneale Verabreichung der Chemotherapie erreicht im Vergleich zur systemischen Chemotherapie eine höhere Gewebekonzentration, indem zytotoxische Wirkstoffe bis zu 2-3 mm in die Peritonealschicht eingebracht werden, ohne dass sie systemisch absorbiert werden oder toxisch wirken. Die Hyperthermie bietet eine zusätzliche zytotoxische Wirkung, indem sie zelluläre Replikations- und Reparaturmechanismen hemmt, und ist synergistisch, da sie bei einer Temperatur von 39 Grad Celsius beginnt, wenn sie zusammen mit Chemotherapeutika eingesetzt wird. Eine hyperthermische intra-peritoneale Chemotherapie ist von Vorteil, wenn sie unmittelbar nach der ersten vollständigen Zytoreduktion erfolgt, da die Eindringtiefe durch postoperative Fibrinablagerungen und Adhäsionsbildung weiter eingeschränkt wird. Die intra-peritoneale Chemotherapie kann in offener oder geschlossener Technik verabreicht werden. Bei der offenen Technik wird davon ausgegangen, dass die Wärmeenergie aufgrund der Eigenschaften der räumlichen Diffusion gleichmäßig verteilt wird. Die geschlossene abdominale Chemotherapie ermöglicht einen erhöhten intraabdominalen Druck, von dem man annimmt, dass er ein tieferes Eindringen der Chemotherapeutika ermöglicht, ohne das Risiko einer Exposition des Operationsteams zu erhöhen. Es gibt keine prospektiven Studien, die die Wirksamkeit der offenen mit der geschlossenen Technik vergleichen.
Zu den Auswahlkriterien für die Bestimmung des Patiententyps, der am besten von einer perioperativen intraperitonealen Chemotherapie profitiert, gehören der Ursprung des Primärtumors, die Tumorbiologie, das Tumorstadium, die vorherige Behandlung mit systemischer Chemotherapie oder chirurgischer Resektion und das Ansprechen darauf, der Leistungsstatus und die Komorbidität des Patienten und – am wichtigsten – die Wirksamkeit des chirurgischen Debulking. Roviello et al. zeigten, dass postoperative Komplikationen bei 44 % der Patienten auftraten, die sich einer zytoreduktiven Operation mit intraperitonealer Chemotherapie unterzogen. Zu diesen Komplikationen gehörten am häufigsten Wundinfektionen, hämatologische Toxizität, Darmfisteln und symptomatische Pleuraergüsse, die eine Drainage erforderten. Eine erneute Operation war bei 8 % der untersuchten Patienten erforderlich, und die Sterblichkeitsrate betrug 1,6 %. Zu den unabhängigen Prädiktoren für die Morbidität gehörten der Resttumor nach der Resektion und das Alter. Die Überlebenswahrscheinlichkeit war bei Patienten mit Eierstockkrebs oder kolorektalem Karzinom höher als bei Magenkrebs. Eine weitere Durchsicht der Literatur zeigt, dass die Morbiditätsraten im Zusammenhang mit der Zytoreduktion und der intra-peritonealen Chemotherapie zwischen 24,5 % und 54 % und die Mortalitätsraten zwischen 1,5 % und 4 % liegen. Wenn eine vollständige zytoreduktive Operation möglich war, betrug die mediane Überlebenszeit 32,4 Monate im Vergleich zu 8,4 Monaten in der Gruppe mit unvollständiger Resektion. Unabhängige prognostische Indikatoren, die mit günstigen Ergebnissen assoziiert waren, waren eine vollständige Zytoreduktion, die Behandlung durch einen zweiten Eingriff, eine begrenzte Peritonealkarzinose, ein Alter von weniger als 65 Jahren und die Anwendung einer adjuvanten Chemotherapie. Zu den negativen unabhängigen Prognosefaktoren gehörten der Einsatz einer neoadjuvanten Chemotherapie, der Befall von Lymphknoten, das Vorhandensein von Lebermetastasen und eine schlechte histologische Differenzierung. Zwei separate Studien, die sich der Analyse der Komplikationsraten und der damit verbundenen Morbidität widmeten, weisen darauf hin, dass die Dauer der Operation und die Anzahl der Resektionen und Peritonektomien den größten Einfluss auf die Komplikationsrate haben.
Eine Konsenserklärung wurde von fünfundsiebzig chirurgischen Onkologen in Bezug auf den Einsatz der zytoreduktiven Chirurgie und der hyperthermischen intraperitonealen Chemotherapie bei der Behandlung von Peritonealmalignomen kolonalen Ursprungs erstellt. Bei der Durchsicht der Literatur wurde eine Untergruppe von Patienten identifiziert, bei denen eine vollständige Zytoreduktion erreicht und mit erhitztem intraperitonealem Mitomycin C und postoperativer systemischer Chemotherapie kombiniert wurde. Diese Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung des Dickdarms und wiesen eine mittlere Überlebenszeit von bis zu 42 Monaten auf. Zu den klinischen und radiologischen Anzeichen, die mit einer erfolgreichen vollständigen Zytoreduktion (R0/R1 nach dem R-Scoring-System oder CC-0/CC-1 nach dem Completion of Cytoreduction Score) verbunden waren, gehörten ein Eastern Cooperative Oncology Group-Performance-Status von zwei oder weniger, keine Anzeichen einer extraabdominalen Erkrankung, bis zu drei kleine, resektable parenchymale Lebermetastasen, keine Anzeichen einer Gallen- oder Harnleiterobstruktion oder einer Darmobstruktion an mehr als einer Stelle, keine Beteiligung des Dünndarms einschließlich des Mesenteriums und ein geringes Krankheitsvolumen im gastro-hepatischen Ligament. Auf diese Weise wurde ein Behandlungspfad festgelegt, um festzustellen, welche Patienten am meisten von einem chirurgischen Eingriff profitieren würden. Bei Patienten mit rezidiviertem und/oder metastasiertem Kolonkarzinom mit Peritonealbefall und gutem Leistungsstatus, gutem Ansprechen auf eine systemische Therapie und/oder begrenztem Leberbefall sollte eine zytoreduktive Operation und eine hypertherme intraperitoneale Chemotherapie in Betracht gezogen werden. Wenn eine vollständige Zytoreduktion nicht eindeutig erreicht werden kann, sollte ein chirurgischer Eingriff nur dann erfolgen, wenn eine Palliation angestrebt wird.
Obwohl das Ausmaß der nach einer versuchten Zytoreduktion verbleibenden Restkrankheit nachweislich die Prognose vorhersagt, ist die Einstufung einer Resektion als vollständig oder unvollständig zu einem Problem geworden. Chirurgen verwenden eine Vielzahl von Methoden, um die Vollständigkeit der Zytoreduktion zu bestimmen. Bis zu 74 % der befragten Experten halten den CC-Score (completeness of cytoreduction) für das beste Klassifizierungssystem für die Resterkrankung. Dieser von Sugarbaker vorgeschlagene Score basiert auf einer maximalen intratumoralen Penetration von Cisplatin (2,5 mm). Dieser Wert wurde in einer kontrollierten experimentellen Umgebung unter Verwendung eines Mikroskops ermittelt, das zum Zeitpunkt der Operation nicht verwendet wird, und gilt nicht für andere häufig verwendete Chemotherapeutika. Stattdessen wird die Resterkrankung anhand des CC-Scores auf der Grundlage der verbleibenden makroskopischen Erkrankung klassifiziert, was zu einer Variabilität bei den Beobachtern führt.
Es ist bekannt, dass zytoreduktive Chirurgie und hypertherme intraperitoneale Chemotherapie mit einer hohen Morbidität verbunden sind. Es wurden mehrere Instrumente zur Bewertung der Lebensqualität von Langzeitüberlebenden entwickelt. In verschiedenen Formen messen sie das körperliche, funktionelle, soziale/familiäre und emotionale Wohlbefinden. Piso et al. untersuchten die kurz- und langfristige Bewertung der Lebensqualität bei Patienten, die sich einer zytoreduktiven Operation mit anschließender intraperitonealer Chemotherapie unterzogen. Aus der Literatur geht hervor, dass die Lebensqualität zwar anfänglich durch die Operation und postoperative Komplikationen beeinträchtigt wird, der funktionelle Status jedoch bei den meisten Patienten ab 3 Monaten nach der Behandlung wieder auf den Ausgangszustand zurückkehrt, mit geringen bis keinen Einschränkungen. Es gibt keine randomisierten klinischen Studien zu zytoreduktiver Chirurgie und intraperitonealer Chemotherapie, die auch die Lebensqualität bewerten. Die Bewertung der Lebensqualität in dieser Patientenpopulation mit einer bereits begrenzten Lebenserwartung darf nicht übersehen werden und sollte in klinische Studien zur Bewertung der Wirksamkeit dieser Behandlung einbezogen werden.
Eine schlechtere Gesamtüberlebenszeit wurde bei Patienten mit nicht-ovariellem malignem Aszites und Anzeichen von Unterernährung mit einer medianen Überlebenszeit von 23 Monaten im Vergleich zu 89,9 % 1-Jahres-Überlebensrate bei fehlendem Aszites berichtet. In einer von Loggie et al. durchgeführten Phas I/II-Studie wurde nachgewiesen, dass eine kombinierte Behandlung aus radikaler chirurgischer Entfernung des Aszites und intra-peritonealer erhitzter Chemotherapie mit Mitomycin C ein wirksames Mittel zur Palliation ist, da sie das Wiederauftreten von Aszites bei bis zu 75 % der Patienten für eine mediane Dauer von bis zu 7,5 Monaten verhindert. Die radikale Entfernung des Aszites wurde bei 78 % dieser Patienten als R2-Resektion gewertet, aber es wurde kein Zusammenhang zwischen der R2-Resektion und dem Aufhalten der Aszitesbildung berichtet. Bei 35,3 % der untersuchten Patienten wurde eine positive Peritonealzytologie ohne Aszites festgestellt. Die Verabreichung einer intra-peritonealen erhitzten Chemotherapie verhinderte die Entwicklung von Aszites bei allen diesen Patienten für eine mediane Dauer von bis zu 9,4 Monaten. Patienten ohne positive Zytologie entwickelten nie Aszites, was darauf schließen lässt, dass die intraperitoneale Verabreichung von Chemotherapie die Bildung von malignem Aszites verhindern kann. Zu den Auswahlkriterien für die Patienten gehörten das Fehlen einer schweren Funktionsstörung der Endorgane, das Fehlen von Lebermetastasen, ein normales Gerinnungsprofil, ein Albuminwert von mehr als 2,8 g/dL, Leberfunktionstests von weniger als dem Dreifachen des Normalwerts und ein Serumkreatinin von weniger als 2,0 mg/dL, was die hohe Erfolgsrate in dieser hochselektierten Untergruppe erklären könnte. In einer weiteren Phase-II-Studie konnte Bitran zeigen, dass die intraperitoneale Verabreichung von Bleomycin bei 60 % der Patienten malignitätsbedingten Aszites bis zu einem bei körperlichen Untersuchungen oder radiologischen Verfahren nicht nachweisbaren Ausmaß vollständig beseitigen konnte. Zu den primären Malignomen in dieser Gruppe von 10 Patienten gehörten Magen-, Eierstock- und Bauchspeicheldrüsenkrebs, die zuvor nicht auf eine systemische Chemotherapie angesprochen hatten. Alle Patienten hatten eine effektive Kreatininausscheidung von mehr als 70 ml/min. Die Wirkung von intraperitonealem Bleomycin hielt im Median 8,6 Monate an und wurde insgesamt gut vertragen, wobei abdominale Distension und Schmerzen die häufigsten Beschwerden nach dem Eingriff waren. Schilsky et al. verwendeten intraperitoneales Cisplatin und Fluorouracil ohne zytoreduktive Operation bei Patienten mit fortgeschrittenem intraabdominalem Krebs, die zuvor auf eine konventionelle systemische Chemotherapie refraktär waren, und zeigten ein günstiges Ansprechen auf die Therapie in der Untergruppe der Patienten mit klinisch erkennbarem malignem Aszites und peritonealen Tumorknoten von weniger als einem Zentimeter Durchmesser. Nach fünf Zyklen intraperitonealer Chemotherapie zeigte ein Patient mit malignem Aszites und unbekanntem primären Malignom eine vollständige pathologische Remission, die durch eine Second-Laparotomie bestätigt wurde. Die sechs Patienten mit hartnäckigem malignem Aszites aufgrund von Ovarial-, Kolon- oder unbekanntem primärem Malignom erhielten eine intraperitoneale Chemotherapie, und die Zytologie der Peritonealflüssigkeit wurde negativ, und der Aszites bildete sich nach zwei oder drei Zyklen Chemotherapie vollständig zurück.
Bei Patienten mit Peritonealkarzinomatose mit symptomatischem malignem Aszites, die von einer zytoreduktiven Operation ausgeschlossen sind, kann die Chemotherapie mit laparoskopischen Techniken wirksam verabreicht werden, um eine palliative Heilung zu erreichen. Zu den Vorteilen der Laparoskopie gehört, dass sie eine weniger schmerzhafte Methode zur Diagnose und Stadieneinteilung von Malignomen darstellt und im Vergleich zur explorativen Laparotomie einen kürzeren Krankenhausaufenthalt und weniger Schmerzen bietet. Garofalo et al. untersuchten Patienten mit lähmendem Aszites aufgrund von primären Magen-, Eierstock-, Brust- oder Peritonealmesotheliom-Malignomen, die aufgrund einer ausgedehnten Peritonealkarzinose nicht für eine Resektion in Frage kamen. Nach einer laparoskopischen minimalen Viskerolyse zur Optimierung des Kontakts der Chemotherapie mit der Peritonealoberfläche wurde die intraperitoneale Chemotherapie über einen 10-mm-Infusionstrokar verabreicht und über drei 5-mm-Saugdrainagen aufgefangen. Die Drainagen wurden an Ort und Stelle belassen und postoperativ entfernt, wenn die Drainage minimal war, um die Ableitung reaktiver Flüssigkeit zu ermöglichen und die Bildung von Flüssigkeitsansammlungen und/oder infiziertem Aszites zu verhindern. Cisplatin und Doxorubicin wurden bei Ovarialkarzinom, Peritonealmesotheliom oder Brustkrebs in der gleichen Dosierung eingesetzt, wie sie in der derzeitigen Standardpraxis für diese bösartigen Erkrankungen nach der Zytoreduktion verwendet wird. Bei kolorektalen oder gastrischen Malignomen wurde Mitomycin C eingesetzt. Die durchschnittliche Temperatur der Peritonealhöhle betrug 42 °C. Der Operationstisch wurde alle 15 Minuten gekippt, die Gesamtdauer der Perfusion betrug 90 Minuten. In allen Fällen wurde eine Auflösung des Aszites beobachtet. Die mittlere Überlebenszeit von 10 der 14 Patienten, die zur Nachuntersuchung zur Verfügung standen, betrug 29 Wochen. Weder Morbidität noch Mortalität wurden mit dem Verfahren in Verbindung gebracht. In einer zweiten Studie führte die laparoskopische HIPEC mit Mitomycin und Cisplatin zu einer erfolgreichen Linderung der Symptome im Zusammenhang mit malignem Aszites bei fortgeschrittenem, inoperablem Magenkrebs, wobei alle Patienten keine Parazentesen mehr benötigten. Die Komplikationsrate war gering, wobei bei einem Patienten eine verzögerte Magenentleerung auftrat. Der durchschnittliche Krankenhausaufenthalt betrug 8 Tage. Die Verbesserung der Lebensqualität wurde nicht formell untersucht. Die größte bisher verfügbare Serie ist eine institutionenübergreifende Analyse von 52 Patienten, bei denen die laparoskopische HIPEC mit ähnlichen Techniken und Chemotherapeutika wie den zuvor beschriebenen durchgeführt wurde und bei 94 % der Patienten zu einer vollständigen Auflösung des Aszites führte. Zu den zugrunde liegenden Primärtumoren gehörten Magen-, Dickdarm-, Eierstock-, Brust-, Bauchfellmesotheliom und Melanom. Die mediane Überlebenszeit betrug 14 Wochen. Als postoperative Komplikationen wurden zwei kleinere Wundinfektionen und eine tiefe Venenthrombose gemeldet. Der durchschnittliche Krankenhausaufenthalt betrug 2,3 Tage. Die laparoskopische HIPEC ist eine wertvolle Behandlungsmethode zur Linderung von refraktärem malignem Aszites, unabhängig vom zugrundeliegenden Primärtumor, und ist nicht mit größeren Komplikationen oder behandlungsbedingter Sterblichkeit verbunden, was sie zu einer sicheren und wirksamen Technik mit nachgewiesener palliativer Heilung von symptomatischem malignem Aszites macht.
Zu den anderen neueren Behandlungsmethoden, die derzeit untersucht werden, um die Bildung von malignem Aszites zu verhindern, gehören: die intraperitoneale Verabreichung von VEGF-Inhibitoren, Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren wie Batimastat, Immuntherapeutika wie Interferon, Tumornekrosefaktor, Corynebacterium parvum und das Streptokokkenpräparat OK-432 sowie in jüngster Zeit die Radioimmuntherapie unter Verwendung monoklonaler Antikörper. Die Ergebnisse dieser Methoden sind unterschiedlich, da die Zahl der Patienten begrenzt ist. Obwohl diese neueren therapeutischen Optionen vielversprechend sind, ist eine weitere klinische Bewertung bei Patienten mit malignem Aszites gerechtfertigt.