Überempfindlichkeit
Überempfindlichkeitsreaktionen der Klasse I (sofort), einschließlich Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria, Angioödem und Berichte über Anaphylaxie sind in der Zeit nach der Markteinführung eingegangen. Fälle von Anaphylaxie und Angioödemen, die den Kehlkopf, die Stimmritze, die Lippen und die Augenlider betrafen, wurden bei Patienten nach Einnahme der ersten oder nachfolgenden Dosen von Trileptal berichtet. Wenn ein Patient diese Reaktionen nach der Behandlung mit Trileptal entwickelt, sollte das Arzneimittel abgesetzt und eine alternative Behandlung begonnen werden.
Patienten, die Überempfindlichkeitsreaktionen auf Carbamazepin gezeigt haben, sollten darüber informiert werden, dass bei etwa 25-30 % dieser Patienten Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. schwere Hautreaktionen) unter Trileptal auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Multiorgan-Überempfindlichkeitsreaktionen, können auch bei Patienten auftreten, die in der Vorgeschichte nicht auf Carbamazepin überempfindlich waren. Solche Reaktionen können die Haut, die Leber, das Blut- und Lymphsystem oder andere Organe betreffen, entweder einzeln oder zusammen im Rahmen einer systemischen Reaktion (siehe Abschnitt 4.8). Im Allgemeinen sollte Trileptal beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen, die auf Überempfindlichkeitsreaktionen hindeuten, sofort abgesetzt werden.
Dermatologische Wirkungen
Schwerwiegende dermatologische Reaktionen, einschließlich des Stevens-Johnson-Syndroms, der toxischen epidermalen Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und des Erythema multiforme, sind sehr selten im Zusammenhang mit der Anwendung von Trileptal berichtet worden. Patienten mit schwerwiegenden dermatologischen Reaktionen müssen möglicherweise ins Krankenhaus eingeliefert werden, da diese Zustände lebensbedrohlich sein können und sehr selten tödlich verlaufen. Trileptal-assoziierte Fälle traten sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Symptome betrug 19 Tage. Es wurde über mehrere Einzelfälle berichtet, in denen die schwere Hautreaktion bei erneuter Einnahme von Trileptal wieder auftrat. Patienten, bei denen unter Trileptal eine Hautreaktion auftritt, sollten umgehend untersucht und Trileptal sofort abgesetzt werden, es sei denn, der Ausschlag steht eindeutig nicht im Zusammenhang mit dem Arzneimittel. Im Falle eines Behandlungsabbruchs sollte erwogen werden, Trileptal durch eine andere Antiepileptika-Therapie zu ersetzen, um Entzugsanfälle zu vermeiden. Trileptal sollte bei Patienten, die die Behandlung aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion abgebrochen haben, nicht wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).
HLA-B*1502-Allel – in Han-Chinesen, Thailändern und anderen asiatischen Populationen
HLA-B*1502 bei Personen han-chinesischer und thailändischer Abstammung steht nachweislich in starkem Zusammenhang mit dem Risiko, bei einer Behandlung mit Carbamazepin die als Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxische epidermale Nekrolyse (TEN) bekannten schweren Hautreaktionen zu entwickeln. Die chemische Struktur von Oxcarbazepin ähnelt der von Carbamazepin, und es ist möglich, dass Patienten, die positiv für HLA-B*1502 sind, nach einer Behandlung mit Oxcarbazepin ebenfalls ein Risiko für SJS/TEN haben. Es gibt einige Daten, die darauf hindeuten, dass ein solcher Zusammenhang für Oxcarbazepin besteht. Die Prävalenz von HLA-B*1502-Trägern liegt bei etwa 10 % der Han-Chinesen und Thailänder. Wann immer möglich, sollten diese Personen vor Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin oder einem chemisch verwandten Wirkstoff auf dieses Allel untersucht werden. Werden Patienten dieser Herkunft positiv auf das HLA-B*1502-Allel getestet, kann die Anwendung von Oxcarbazepin in Betracht gezogen werden, wenn der Nutzen die Risiken übersteigt.
Aufgrund der Prävalenz dieses Allels in anderen asiatischen Populationen (z. B. über 15 % auf den Philippinen und in Malaysia) kann erwogen werden, genetisch gefährdete Populationen auf das Vorhandensein von HLA-B*1502 zu testen.
Die Prävalenz des HLA-B*1502-Allels ist vernachlässigbar, z. B. in europäischstämmigen, afrikanischen und hispanischen Populationen sowie in Japanern und Koreanern (< 1%).
Allelhäufigkeiten beziehen sich auf den Prozentsatz der Chromosomen in der Bevölkerung, die ein bestimmtes Allel tragen. Da eine Person zwei Kopien jedes Chromosoms trägt, aber schon eine Kopie des HLA-B*1502-Allels ausreichen kann, um das Risiko für SJS zu erhöhen, ist der Prozentsatz der Patienten, die gefährdet sein können, fast doppelt so hoch wie die Allelfrequenz.
HLA-A*3101-Allel – europäische Abstammung und japanische Populationen
Es gibt einige Daten, die darauf hindeuten, dass HLA-A*3101 mit einem erhöhten Risiko für Carbamazepin-induzierte kutane Nebenwirkungen wie SJS, TEN, Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie (DRESS) oder weniger schwere akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) und makulopapulöser Ausschlag bei Menschen europäischer Abstammung und Japanern verbunden ist.
Die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels variiert stark zwischen ethnischen Populationen. Das HLA-A*3101-Allel hat eine Prävalenz von 2 bis 5 % in europäischen Populationen und etwa 10 % in der japanischen Bevölkerung.
Das Vorhandensein des HLA-A*3101-Allels kann das Risiko für Carbamazepin-induzierte Hautreaktionen (meist weniger schwerwiegend) von 5,0 % in der Allgemeinbevölkerung auf 26,0 % bei Personen europäischer Abstammung erhöhen, während sein Fehlen das Risiko von 5,0 % auf 3,8 % verringern kann.
HLA-A*3101-Allel – Andere Abstammung
Die Häufigkeit dieses Allels wird in der Mehrzahl der australischen, asiatischen, afrikanischen und nordamerikanischen Populationen auf weniger als 5 % geschätzt, mit einigen Ausnahmen zwischen 5 und 12 %. Bei einigen ethnischen Gruppen in Südamerika (Argentinien und Brasilien), Nordamerika (Navajo und Sioux in den USA und Sonora Seri in Mexiko) und Südindien (Tamil Nadu) wurde die Häufigkeit auf über 15 % geschätzt, bei anderen einheimischen Ethnien in denselben Regionen auf 10 bis 15 %.
Allelhäufigkeiten beziehen sich auf den Prozentsatz der Chromosomen in der Bevölkerung, die ein bestimmtes Allel tragen. Da eine Person zwei Kopien jedes Chromosoms trägt, aber schon eine Kopie des HLA-A*3101-Allels ausreichen kann, um das Risiko für SJS zu erhöhen, ist der Prozentsatz der Patienten, die möglicherweise gefährdet sind, fast doppelt so hoch wie die Allelhäufigkeit.
Es liegen keine ausreichenden Daten vor, die eine Empfehlung für ein HLA-A*3101-Screening vor Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin oder chemisch verwandten Verbindungen unterstützen.
Wenn bekannt ist, dass Patienten europäischer Abstammung oder japanischer Herkunft positiv für das HLA-A*3101-Allel sind, kann die Verwendung von Carbamazepin oder chemisch verwandten Verbindungen in Erwägung gezogen werden, wenn der Nutzen die Risiken übersteigt.
Einschränkung des genetischen Screenings
Genetische Screening-Ergebnisse dürfen niemals eine angemessene klinische Wachsamkeit und das Patientenmanagement ersetzen. Viele asiatische Patienten, die positiv für HLA-B*1502 sind und mit Trileptal behandelt werden, werden keine SJS/TEN entwickeln, und Patienten, die negativ für HLA-B*1502 sind, egal welcher ethnischen Zugehörigkeit, können dennoch SJS/TEN entwickeln. Das Gleiche gilt für HLA-A*3101 in Bezug auf das Risiko von SJS, TEN, DRESS, AGEP oder makulopapulösem Hautausschlag. Die Entwicklung dieser schweren kutanen Nebenwirkungen und die damit verbundene Morbidität aufgrund anderer möglicher Faktoren wie AED-Dosis, Compliance, Begleitmedikation, Komorbiditäten und das Ausmaß der dermatologischen Überwachung wurden nicht untersucht.
Informationen für medizinisches Fachpersonal
Wenn ein Test auf das Vorhandensein des HLA-B*1502-Allels durchgeführt wird, wird eine hochauflösende „HLA-B*1502-Genotypisierung“ empfohlen. Der Test ist positiv, wenn entweder ein oder zwei HLA-B*1502-Allele nachgewiesen werden, und negativ, wenn keine HLA-B*1502-Allele nachgewiesen werden. Wenn auf das Vorhandensein des HLA-A*3101-Allels getestet wird, wird eine hochauflösende „HLA-A*3101-Genotypisierung“ empfohlen. Der Test ist positiv, wenn entweder ein oder zwei HLA-A*3101-Allele nachgewiesen werden, und negativ, wenn keine HLA-A*3101-Allele nachgewiesen werden.
Risiko der Verschlimmerung von Krampfanfällen
Risiko der Verschlimmerung von Krampfanfällen wurde mit Trileptal berichtet. Das Risiko einer Anfallsverschlimmerung wird vor allem bei Kindern beobachtet, kann aber auch bei Erwachsenen auftreten. Im Falle einer Anfallsverschlimmerung sollte Trileptal abgesetzt werden.
Hyponatriämie
Serumnatriumspiegel unter 125 mmol/l, die in der Regel asymptomatisch sind und keine Therapieanpassung erfordern, wurden bei bis zu 2,7 % der mit Trileptal behandelten Patienten beobachtet. Die Erfahrung aus klinischen Studien zeigt, dass sich die Serumnatriumwerte wieder normalisierten, wenn die Trileptal-Dosis reduziert oder abgesetzt wurde oder wenn der Patient konservativ behandelt wurde (z. B. eingeschränkte Flüssigkeitszufuhr). Bei Patienten mit vorbestehenden Nierenerkrankungen, die mit niedrigen Natriumspiegeln assoziiert sind (z. B. Syndrom der unangemessenen ADH-Sekretion), oder bei Patienten, die gleichzeitig mit natriumsenkenden Arzneimitteln (z. B. Diuretika, Desmopressin) sowie NSAIDs (z. B. Indometacin) behandelt werden, sollten die Serumnatriumspiegel vor Beginn der Therapie gemessen werden. Danach sollten die Serumnatriumspiegel nach etwa zwei Wochen und dann in monatlichen Abständen während der ersten drei Monate der Therapie oder je nach klinischem Bedarf gemessen werden. Diese Risikofaktoren können insbesondere für ältere Patienten gelten. Bei Patienten, die eine Therapie mit Trileptal beginnen und Natrium-senkende Arzneimittel einnehmen, sollte derselbe Ansatz für Natriumkontrollen verfolgt werden. Wenn unter einer Trileptal-Therapie klinische Symptome auftreten, die auf eine Hyponatriämie hindeuten (siehe Abschnitt 4.8), kann im Allgemeinen eine Messung des Serumnatriums in Betracht gezogen werden. Bei anderen Patienten kann der Serum-Natriumspiegel im Rahmen der routinemäßigen Laboruntersuchungen bestimmt werden.
Alle Patienten mit Herzinsuffizienz und sekundärer Herzinsuffizienz sollten regelmäßige Gewichtsmessungen durchführen lassen, um das Auftreten von Flüssigkeitsansammlungen festzustellen. Im Falle einer Flüssigkeitsretention oder einer Verschlechterung des kardialen Zustands sollte der Serumnatriumspiegel überprüft werden. Wenn eine Hyponatriämie beobachtet wird, ist eine Wasserrestriktion eine wichtige Gegenmaßnahme. Da Oxcarbazepin sehr selten zu einer Beeinträchtigung der Erregungsleitung des Herzens führen kann, sollten Patienten mit vorbestehenden Erregungsleitungsstörungen (z. B. atrioventrikuläre Blockade, Arrhythmie) sorgfältig überwacht werden.
Schilddrüsenunterfunktion
Schilddrüsenunterfunktion ist eine Nebenwirkung (mit „nicht bekannter“ Häufigkeit, siehe Abschnitt 4.8) von Oxcarbazepin. In Anbetracht der Bedeutung der Schilddrüsenhormone für die Entwicklung von Kindern nach der Geburt wird eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion in der pädiatrischen Altersgruppe während der Behandlung mit Trileptal empfohlen.
Hepatische Funktion
Sehr seltene Fälle von Hepatitis sind berichtet worden, die in den meisten Fällen günstig ausgingen. Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis sollte die Leberfunktion untersucht und das Absetzen von Trileptal in Betracht gezogen werden. Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist während der Behandlung mit Trileptal Vorsicht geboten, insbesondere im Hinblick auf die Anfangsdosis und die Hochtitrierung der Dosis. Eine Überwachung der Plasmaspiegel von MHD kann in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Hämatologische Wirkungen
Sehr seltene Berichte über Agranulozytose, aplastische Anämie und Panzytopenie wurden bei Patienten, die mit Trileptal behandelt wurden, während der Erfahrung nach der Markteinführung beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Das Absetzen des Arzneimittels sollte in Betracht gezogen werden, wenn Anzeichen einer signifikanten Knochenmarkdepression auftreten.
Suizidales Verhalten
Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen wurden bei Patienten, die mit Antiepileptika behandelt wurden, in verschiedenen Indikationen berichtet. Eine Meta-Analyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika hat ebenfalls ein geringfügig erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und -verhalten gezeigt. Der Mechanismus dieses Risikos ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für Oxcarbazepin nicht aus.
Daher sollten Patienten auf Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten überwacht werden, und es sollte eine angemessene Behandlung in Betracht gezogen werden. Patienten (und deren Betreuer) sollten darauf hingewiesen werden, bei Anzeichen von Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten einen Arzt aufzusuchen.
Hormonelle Verhütungsmittel
Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass die gleichzeitige Anwendung von Trileptal mit hormonellen Verhütungsmitteln diese Art der Verhütung unwirksam machen kann (siehe Abschnitt 4.5). Zusätzliche nicht-hormonelle Formen der Empfängnisverhütung werden bei der Anwendung von Trileptal empfohlen.
Alkohol
Bei der gleichzeitigen Einnahme von Alkohol und Trileptal-Therapie ist wegen einer möglichen sedierenden Zusatzwirkung Vorsicht geboten.
Absetzen
Wie bei allen Antiepileptika sollte Trileptal schrittweise abgesetzt werden, um das Risiko einer erhöhten Anfallshäufigkeit zu minimieren.
Überwachung der Plasmaspiegel
Obwohl die Korrelationen zwischen der Dosierung und den Plasmaspiegeln von Oxcarbazepin sowie zwischen den Plasmaspiegeln und der klinischen Wirksamkeit oder Verträglichkeit eher gering sind, kann die Überwachung der Plasmaspiegel in den folgenden Situationen nützlich sein, um eine Nichteinhaltung der Dosierung auszuschließen oder in Situationen, in denen eine Veränderung der MHD-Clearance zu erwarten ist, einschließlich:
– Veränderungen der Nierenfunktion (siehe Nierenfunktionsstörungen in Abschnitt 4.2).
– Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6 und 5).
– gleichzeitige Anwendung von Leberenzym-induzierenden Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5).