Kun Yhdysvaltain sisällissodan vihollisuudet syttyivät huhtikuussa 1861, Ulysses S. Grant nousi nopeasti unionin riveissä, ja hän eteni värväysupseerista prikaatikenraaliksi saman vuoden elokuuhun mennessä. Tammikuussa 1862 hän ilmaisi huolensa joukkojensa lähinnä puolustuksellisesta roolista ja sai kenraali Henry W. Halleckilta luvan lähteä hyökkäykseen.
Grant lävisti konfederaation linjan keskuksen Kentuckyssa valloittamalla Fort Henryn ja Fort Donelsonin. Hänen voittonsa olivat sodan ensimmäiset suuret unionin menestykset, ja ne takasivat hänelle ylennyksen kenraalimajuriksi. Huhtikuussa Grant selviytyi valtavasta konfederaation yllätyshyökkäyksestä Shilohissa, Tennesseessä, mutta unionin laskema noin 13 000 uhrin tappio tahrasi hänen maineensa, ja hänet vapautettiin komennostaan vasta heinäkuussa.
Grantin myöhempi strategia oli viiltävä. Hän eteni joulukuussa Vicksburgiin Mississippin osavaltiossa tavoitteenaan jakaa Konfederaatio kahtia Mississippi-joen varrella. Heinäkuussa 1863 hän saavutti tavoitteensa. Presidentti Abraham Lincoln huomasi Grantin taistelutaidot ja nimitti hänet kenraaliluutnantiksi vuonna 1864, jolloin hän syrjäytti Halleckin sen jälkeen, kun Halleck oli ponnistellut voittavan suurstrategian laatimiseksi.
Tämän jälkeen Grant säilytti etenemisvauhtinsa. Hän määräsi kenraali William Tecumseh Shermanin marssimaan Georgian Atlantaan samalla kun Grant taisteli konfederaation kenraali Robert E. Leen armeijaa vastaan Pohjois-Virginiassa. Yhdessä Shermanin menestyksen ja konfederaation lisääntyvän uupumuksen kanssa Grantin lähes vuoden kestänyt Pietarin ja Richmondin piiritys pakotti Leen antautumaan Appomattox Court Housessa huhtikuussa 1865. Hänen strateginen nerokkuutensa osoittautui korvaamattomaksi unionin lopullisessa voitossa Konfederaatiosta.