L’isotype d’anticorps le plus souvent impliqué dans l’AIHA à anticorps chauds est l’IgG, bien que l’on retrouve parfois l’IgA. Les anticorps IgG se fixent sur un globule rouge, laissant leur partie FC exposée avec une réactivité maximale à 37 °C (par opposition à l’anémie hémolytique induite par les anticorps froids dont les anticorps ne se fixent sur les globules rouges qu’à basse température corporelle, généralement 28-31 °C). La région FC est reconnue et saisie par les récepteurs FC présents sur les monocytes et les macrophages de la rate. Ces cellules vont arracher des portions de la membrane du globule rouge, presque comme si elles en prenaient une bouchée. La perte de membrane entraîne la transformation des globules rouges en sphérocytes. Les sphérocytes ne sont pas aussi souples que les globules rouges normaux et seront ciblés pour être détruits dans la pulpe rouge de la rate ainsi que dans d’autres parties du système réticulo-endothélial. Les globules rouges piégés dans la rate provoquent l’agrandissement de celle-ci, ce qui entraîne la splénomégalie souvent observée chez ces patients.
Il existe deux modèles pour cela : le modèle de l’haptène et le modèle de l’auto-anticorps. Le modèle de l’haptène propose que certains médicaments, en particulier la pénicilline et les céphalosporines, se lient à certaines protéines de la membrane des globules rouges et agissent comme des haptènes (petites molécules qui ne peuvent susciter une réponse immunitaire que lorsqu’elles sont attachées à un grand support comme une protéine ; le support peut être un support qui ne suscite pas non plus de réponse immunitaire par lui-même). Des anticorps sont créés contre le complexe protéine-médicament, ce qui conduit à la séquence destructrice décrite ci-dessus. Le modèle de l’auto-anticorps propose que, par un mécanisme non encore compris, certains médicaments provoquent la création d’anticorps contre les globules rouges, ce qui conduit à nouveau à la même séquence destructrice.
Il est possible que cela se produise chez un patient immunodéprimé.