Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent et la deuxième cause de décès par cancer chez les femmes aux États-Unis1. On estime que deux tiers des cancers du sein invasifs seront à récepteurs hormonaux positifs et nécessiteront un traitement hormonal adjuvant à long terme.
La réduction de l’effet des œstrogènes est le principal objectif de l’hormonothérapie dans le traitement du cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs. L’effet des œstrogènes est réduit de deux façons : en bloquant le récepteur des œstrogènes ou en inhibant la biosynthèse des œstrogènes. Le mécanisme d’action des inhibiteurs de l’aromatase (IA) consiste à inhiber la biosynthèse des œstrogènes. Les IA ont établi leur rôle dans le traitement du cancer du sein métastatique à récepteurs hormonaux positifs chez les femmes ménopausées grâce à un certain nombre d’essais cliniques.2-5 De plus, de multiples essais cliniques ont montré que les IA ont une efficacité supérieure à celle du tamoxifène en tant que traitement hormonal adjuvant chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs.6-11 Les IA sont donc le traitement hormonal adjuvant de première intention recommandé chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs, soit en monothérapie, soit en traitement séquentiel après le tamoxifène.
La durée recommandée du traitement adjuvant par IA est généralement de deux à cinq ans. La période de traitement recommandée pouvant aller jusqu’à cinq ans dans le cadre d’un traitement adjuvant, il est important que les médecins comprennent la pharmacologie clinique de certains des IA couramment utilisés.
Développement des inhibiteurs de l’aromatase
Les IA existent depuis plus de 20 ans. L’aminoglutéthimide a été le premier IA en usage clinique général. Son utilisation a été limitée par son efficacité intermédiaire dans l’inhibition de l’aromatisation et sa faible spécificité, ce qui a entraîné des effets secondaires importants.12,13 Le Rogléthimide était le deuxième dérivé du glutéthimide, dont l’utilisation a été limitée par sa faible puissance et ses effets secondaires importants.14,15 Le fadrozole, l’IA de deuxième génération, a ensuite été développé et s’est révélé plus spécifique que l’aminoglutéthimide. Il a encore des effets secondaires importants car il supprime la synthèse de l’aldostérone.16,17 Les IA de troisième génération, l’anastrozole, le létrozole et l’exémestane, ont été développés plus récemment. Ils sont supérieurs tant par leur forte suppression de la biosynthèse des œstrogènes que par leur spécificité, ce qui entraîne très peu d’effets secondaires.18 Parmi eux, l’anastrozole et le létrozole sont des IA non stéroïdiens, tandis que l’exémestane est stéroïdien. L’anastrozole a été le premier IA de troisième génération à faire l’objet d’essais cliniques dans le traitement du cancer du sein métastatique et au stade précoce à récepteurs hormonaux positifs chez les femmes ménopausées. Le rôle avancé de l’anastrozole par rapport à l’acétate de mégestrol dans le traitement du carcinome mammaire avancé en tant que traitement de deuxième intention après le tamoxifène a été démontré dans un certain nombre d’essais cliniques2,3. De plus, un essai clinique randomisé comparant l’anastrozole au tamoxifène en tant que traitement de première intention pour les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé a démontré que l’anastrozole est significativement meilleur que le tamoxifène pour prolonger le temps jusqu’à la progression de la maladie.5 De plus, l’essai Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination (ATAC) a rapporté une augmentation de la survie sans maladie et du temps jusqu’à la récidive avec l’anastrozole (Arimidex) par rapport au tamoxifène. Elle a également montré un meilleur profil de toxicité en termes de risque de cancer de l’endomètre et d’événements thromboemboliques chez les femmes recevant l’anastrozole par rapport au tamoxifène19,20. Par conséquent, l’anastrozole a été le premier IA approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis comme traitement hormonal adjuvant du cancer du sein au stade précoce en 2002.21 Cet article se concentrera sur le résumé de la pharmacologie clinique de l’anastrozole.
Pharmacologie clinique de l’anastrozole Mécanisme d’action
L’anastrozole est un puissant IA non stéroïdien, également appelé IA de type II. Les IA sont divisés en deux types selon la méthode d’inhibition de l’aromatase. Les AI de type I sont stéroïdiens, et le seul médicament de type I actuellement disponible est l’exemestane. Les IA de type I se lient de manière irréversible à l’aromatase et provoquent une inactivation permanente. Les IA de type II sont non stéroïdiens. L’anastrozole et le létrozole sont les médicaments de type II actuellement disponibles. Les IA de type II se lient de manière réversible à l’aromatase en entrant en compétition avec les ligands endogènes pour le site actif de l’aromatase. Ils le font en formant une liaison réversible avec l’atome de fer héminique du site actif.22
Dose standard
La dose standard d’anastrozole est de 1mg/jour – cette recommandation de dose résulte de deux études de détermination de la dose menées chez des femmes ménopausées en bonne santé.23 Dans une étude, les volontaires ont pris 3mg d’anastrozole par jour pendant 10 jours et dans l’autre étude, les volontaires ont pris soit 0,5 ou 1mg d’anastrozole par jour pendant 14 jours. Cette étude visait à évaluer à la fois la pharmacocinétique de l’anastrozole et l’effet de l’anastrozole sur la diminution des œstrogènes. Les trois doses ont entraîné une réduction de >80 % des concentrations d’oestradiol jusqu’à 144 heures après la dernière dose d’anastrozole. Une comparaison plus poussée des volontaires dont les concentrations d’œstradiol étaient inférieures à la limite de détection a suggéré que 1 mg par jour est nécessaire pour obtenir la suppression maximale des œstrogènes.
En outre, les concentrations sériques de gonadotrophines ou de stéroïdes surrénaliens n’ont pas été affectées par l’administration d’anastrozole23. Deux autres études comparant l’effet d’une dose de 1 mg/jour d’anastrozole à celui d’une dose de 10 mg/jour d’acétate de mégestrol 40 mg quatre fois par jour chez des femmes post-ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé ont montré que la dose de 10 mg d’anastrozole n’apportait pas de bénéfice clinique supérieur24,25. A la suite de ces études, l’anastrozole 1mg/jour est devenu la dose thérapeutique recommandée.
Pharmacocinétique
Des études animales avec de l’anastrozole radiomarqué ont montré que l’anastrozole a une bonne biodisponibilité lorsqu’il est administré par voie orale26. Une étude chez l’homme a confirmé par la suite qu’il fallait deux à trois heures après l’administration orale pour que l’anastrozole atteigne sa concentration maximale.23 La prise de nourriture n’affecte pas de manière significative la concentration sérique du médicament à l’état d’équilibre.22 Une fois absorbé, l’anastrozole est largement distribué dans l’organisme, environ 40 % étant lié aux protéines plasmatiques.27 La pharmacocinétique de l’anastrozole est linéaire et ne change pas avec des doses répétées.28
L’anastrozole est largement métabolisé dans le foie par N-désalkylation, hydroxylation et glucuronidation pour produire trois métabolites majeurs, qui représentent 95% des métabolites créés.27 Le triazole est le principal métabolite circulant de l’anastrozole et il est inactif.28 Les deux autres métabolites sont un conjugué glucuronide de l’hydroxyanastrozole et un glucuronide de l’anastrozole lui-même. L’anastrozole est principalement excrété par voie fécale. Le métabolisme hépatique représentant 85 % de l’élimination de l’anastrozole, la pharmacocinétique de l’anastrozole a été étudiée chez des patients atteints de cirrhose hépatique résultant d’un abus d’alcool. Par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale, la clairance orale de l’anastrozole chez les patients présentant une cirrhose hépatique stable était inférieure de 30 %. La concentration plasmatique de l’anastrozole était cependant du même ordre que celle observée chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique stable.28 Environ 10 % de la dose d’anastrozole est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Soixante pour cent sont excrétés sous forme de métabolites dans l’urine.28 Par conséquent, la pharmacocinétique de l’anastrozole ne change pas de manière significative chez les patientes présentant une insuffisance rénale, définie par une clairance de la créatinine inférieure à 30ml/minute/1,73m2. L’ajustement de la dose chez les patientes souffrant d’insuffisance rénale n’est pas nécessaire.28Pharmacodynamique
L’anastrozole est un IA hautement sélectif car il supprime de manière significative la concentration sérique des métabolites des œstrogènes (œstrone, œstradiol et sulfate d’œstrone) sans affecter de manière significative les concentrations de corticostéroïdes et d’autres hormones, telles que les gonadotrophines ou les stéroïdes surrénaliens.23 L’inhibition de l’aromatase est principalement obtenue par l’anastrozole en tant que promédicament. L’anastrozole supprime la concentration plasmatique d’œstrone (E1) de 81 à 87 %, d’œstradiol (E2) de 84 à 85 % et de sulfate d’œstrone (E1S) de 94 %.29
Interactions médicamenteuses
L’anastrozole est largement métabolisé dans le foie. Cependant, la voie métabolique n’a pas été élucidée. Des études in vitro ont démontré que l’anastrozole inhibait les CYP1A2, CYP2C8/9 et CYP3A4 (avec des amplitudes par ordre décroissant) à des concentrations peu susceptibles d’être atteintes aux doses thérapeutiques, mais n’avait aucun effet sur les CYP2A6 ou CYP2D6.30 Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives sont donc peu probables mais peuvent survenir si la patiente prend des médicaments qui interagissent avec le système du cytochrome P450.
L’essai ATAC comprenait un troisième bras d’association tamoxifène et anastrozole. Cette association n’était pas meilleure que le tamoxifène seul, mais était inférieure à l’anastrozole seul. Une sous-étude de l’essai ATAC a montré que l’administration simultanée d’anastrozole et de tamoxifène diminuait la concentration d’anastrozole de 27 % (intervalle de confiance à 90 % 20- 33 % ; p<0,001). Ceci malgré le fait que la suppression de l’anastrozole n’était pas corrélée à la suppression de l’œstradiol systémique.31 De plus, le groupe des auteurs a récemment montré que la simvastatine est peu susceptible de modifier la pharmacocinétique de l’anastrozole d’une manière cliniquement significative.32 On a constaté qu’un traitement de 14 jours par la simvastatine n’avait aucun effet statistiquement significatif sur les concentrations plasmatiques de l’anastrozole (différence médiane -4,2 ; p=0,36) et de l’hydroxyanastrozole (différence médiane 0,03 ; p=0,73). De plus, l’administration concomitante de simvastatine pendant 14 jours n’a pas eu d’effet statistiquement significatif sur les concentrations plasmatiques d’œstradiol ou de sulfate d’œstrone (différence médiane 3,0 ; p=0,27).32 Un certain nombre d’études ont examiné les interactions médicamenteuses entre l’anastrozole et quelques autres médicaments et ont montré peu de preuves d’interactions médicamenteuses significatives. En 2001, Yates et coll. ont publié un essai monocentrique randomisé, à double insu, contrôlé par placebo, portant sur 16 hommes volontaires en bonne santé qui ont été répartis au hasard pour recevoir soit 11 jours d’anastrozole suivis d’un placebo, soit un placebo suivi d’anastrozole. Tous les sujets ont reçu 25 mg de warfarine le troisième jour de chaque session de traitement. La comparaison des données pharmacocinétiques des deux bras a montré que l’anastrozole n’a pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine. Il n’a pas non plus modifié la caractéristique pharmacodynamique de la warfarine en affectant le temps de prothrombine, le temps de thrombine, le temps de thromboplastine partielle activée et le facteur VII.33
En 2003, Repetto et al. ont rapporté une étude sur 10 patients évaluant l’interaction pharmacocinétique entre l’anastrozole et le quinapril chez des patients âgés atteints de cancer du sein et d’hypertension. Les patientes ont été divisées en deux groupes : un groupe traité par l’anastrozole pendant plus de 10 semaines et l’autre groupe traité par l’anastrozole pendant 10 semaines, le quinapril concomitant étant commencé quatre semaines après l’anastrozole. Une étude pharmacocinétique de la concentration plasmatique de l’anastrozole a été réalisée aux jours 21, 28, 42, 56 et 70. Les taux plasmatiques d’anastrozole ont été comparés entre les deux groupes et n’ont montré aucune différence significative. En outre, l’hypertension était bien contrôlée chez toutes les patientes. Il n’y avait aucune preuve d’interaction médicamenteuse cliniquement significative entre l’anastrozole et le quinapril.34
En 2006, Carlini et al. ont rapporté un cas de toxicité hépatique après un traitement par le géfitinib et l’anastrozole chez une femme de 63 ans.35 L’étude a émis l’hypothèse de la possibilité d’interactions médicamenteuses par le biais du CYP450, mais a conclu que cette interaction était peu probable car la pharmacocinétique du géfitinib n’est pas modifiée par les inhibiteurs du CYP3A4.36 En outre, ce rapport de cas a souligné qu’en 2005, Polychronis et al. ont publié un essai contrôlé randomisé comparant le géfitinib préopératoire au géfitinib et à l’anastrozole dans le traitement de 56 patientes post-ménopausées atteintes d’un cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs et à récepteurs de facteur de croissance épidermique positifs. Polychronis et al. ont signalé qu’il n’y avait aucun effet de l’anastrozole sur la pharmacocinétique du géfitinib, bien que les données n’aient pas été présentées.37Conclusion
L’anastrozole est un puissant AI non stéroïdien qui inhibe sélectivement l’aromatase. C’est le premier IA approuvé par la FDA comme traitement hormonal adjuvant dans le cancer du sein au stade précoce. La dose standard d’anastrozole est de 1 mg/jour par voie orale. Aucune interaction médicamenteuse significative entre l’anastrozole et d’autres médicaments n’a été signalée à ce jour.