L’isotipo anticorpale più comune coinvolto nell’AIHA da anticorpi caldi è IgG, anche se a volte si trovano IgA. Gli anticorpi IgG si attaccano a un globulo rosso, lasciando esposta la loro porzione FC con reattività massima a 37 °C (rispetto all’anemia emolitica indotta da anticorpi freddi i cui anticorpi legano solo i globuli rossi a basse temperature corporee, in genere 28-31 °C). La regione FC viene riconosciuta e afferrata dai recettori FC che si trovano sui monociti e sui macrofagi nella milza. Queste cellule staccano porzioni della membrana dei globuli rossi, quasi come se stessero dando un morso. La perdita di membrana fa sì che i globuli rossi diventino sferociti. Gli sferociti non sono flessibili come i normali globuli rossi e saranno individuati per la distruzione nella polpa rossa della milza e in altre parti del sistema reticoloendoteliale. I globuli rossi intrappolati nella milza causano l’allargamento della milza, portando alla splenomegalia che spesso si osserva in questi pazienti.
Ci sono due modelli per questo: il modello hapten e il modello autoanticorpale. Il modello hapten propone che certi farmaci, specialmente la penicillina e le cefalosporine, si legano a certe proteine sulla membrana dei globuli rossi e agiscono come haptens (piccole molecole che possono suscitare una risposta immunitaria solo quando sono attaccate a un grande vettore come una proteina; il vettore può essere uno che non suscita una risposta immunitaria da solo). Gli anticorpi vengono creati contro il complesso proteina-farmaco, portando alla sequenza distruttiva descritta sopra. Il modello autoanticorpale propone che, attraverso un meccanismo non ancora compreso, alcuni farmaci causino la formazione di anticorpi contro i globuli rossi, il che porta di nuovo alla stessa sequenza distruttiva, che può verificarsi in un paziente immunocompromesso.