Epatotossicità

• Età
• Etnia e razza
• Gender
• Stato nutrizionale
• Malattia epatica
• Sottostante malattia epatica
• Funzione renale
• Gravidanza
• Durata e dosaggio del farmaco
• Induzione enzimatica
• Interazioneinterazione farmaco-farmaco

I farmaci continuano ad essere ritirati dal mercato a causa della scoperta tardiva di epatotossicità. A causa del suo metabolismo unico e della stretta relazione con il tratto gastrointestinale, il fegato è suscettibile di lesioni da farmaci e altre sostanze. Il 75% del sangue che arriva al fegato arriva direttamente dagli organi gastrointestinali e dalla milza attraverso le vene portali che portano farmaci e xenobiotici in forma quasi diluita. Diversi meccanismi sono responsabili dell’induzione del danno epatico o dell’aggravamento del processo di danno: molte sostanze chimiche danneggiano i mitocondri, un organello intracellulare che produce energia. La sua disfunzione rilascia una quantità eccessiva di ossidanti che, a loro volta, danneggiano le cellule epatiche. Anche l’attivazione di alcuni enzimi del sistema del citocromo P-450 come il CYP2E1 porta allo stress ossidativo. Le lesioni alle cellule degli epatociti e dei dotti biliari portano all’accumulo di acido biliare all’interno del fegato. Questo promuove ulteriori danni al fegato. Anche le cellule non parenchimali come le cellule di Kupffer, le cellule stellate che immagazzinano grasso e i leucociti (cioè neutrofili e monociti) hanno un ruolo nel meccanismo.

Metabolismo dei farmaci nel fegatoModifica

Il corpo umano identifica quasi tutte le droghe come sostanze estranee (cioè xenobiotiche) e le sottopone a vari processi chimici (cioè il metabolismo) per renderle adatte all’eliminazione. Questo comporta trasformazioni chimiche per (a) ridurre la solubilità dei grassi e (b) cambiare l’attività biologica. Anche se quasi tutti i tessuti del corpo hanno una certa capacità di metabolizzare le sostanze chimiche, il reticolo endoplasmatico liscio nel fegato è la principale “camera di compensazione metabolica” sia per le sostanze chimiche endogene (ad esempio, colesterolo, ormoni steroidei, acidi grassi, proteine) che per quelle esogene (ad esempio, droghe, alcol). Il ruolo centrale giocato dal fegato nella clearance e nella trasformazione delle sostanze chimiche lo rende suscettibile alle lesioni indotte dai farmaci.

Il metabolismo dei farmaci è solitamente diviso in due fasi: fase 1 e fase 2. Si pensa che la reazione della fase 1 prepari un farmaco per la fase 2. Tuttavia molti composti possono essere metabolizzati direttamente dalla fase 2. La reazione della fase 1 comporta ossidazione, riduzione, idrolisi, idratazione e molte altre rare reazioni chimiche. Questi processi tendono ad aumentare la solubilità in acqua del farmaco e possono generare metaboliti che sono più chimicamente attivi e potenzialmente tossici. La maggior parte delle reazioni di fase 2 avvengono nel citosol e coinvolgono la coniugazione con composti endogeni tramite enzimi transferasi. I prodotti di fase 1 chimicamente attivi sono resi relativamente inerti e adatti all’eliminazione da questa fase.

Un gruppo di enzimi situati nel reticolo endoplasmatico, noto come citocromo P-450, è la famiglia più importante di enzimi metabolizzanti nel fegato. Il citocromo P-450 è il componente terminale dell’ossidasi di una catena di trasporto degli elettroni. Non è un singolo enzima, ma consiste piuttosto in una famiglia strettamente correlata di 50 isoforme; sei di esse metabolizzano il 90% dei farmaci. C’è un’enorme diversità di prodotti genici individuali P-450, e questa eterogeneità permette al fegato di eseguire l’ossidazione su una vasta gamma di sostanze chimiche (compresi quasi tutti i farmaci) in fase 1. Tre importanti caratteristiche del sistema P-450 hanno un ruolo nella tossicità indotta dai farmaci:

1. Diversità genetica:

Ognuna delle proteine P-450 è unica e rappresenta (in una certa misura) la variazione nel metabolismo dei farmaci tra gli individui. Le variazioni genetiche (polimorfismo) nel metabolismo della P-450 dovrebbero essere considerate quando i pazienti mostrano sensibilità o resistenza insolite agli effetti della droga a dosi normali. Tale polimorfismo è anche responsabile della risposta variabile ai farmaci tra i pazienti di diversa origine etnica.

2. Cambiamento dell’attività enzimatica:

Molte sostanze possono influenzare il meccanismo dell’enzima P-450. I farmaci interagiscono con la famiglia enzimatica in diversi modi. I farmaci che modificano l’enzima citocromo P-450 sono chiamati inibitori o induttori. Gli inibitori enzimatici bloccano l’attività metabolica di uno o più enzimi P-450. Questo effetto di solito si verifica immediatamente. D’altra parte, gli induttori aumentano l’attività della P-450 aumentandone la sintesi. A seconda dell’emivita del farmaco induttore, c’è solitamente un ritardo prima che l’attività enzimatica aumenti.

3. Inibizione competitiva:

Alcuni farmaci possono condividere la stessa specificità del P-450 e quindi bloccare competitivamente la loro biotrasformazione. Questo può portare all’accumulo di farmaci metabolizzati dall’enzima. Questo tipo di interazione tra farmaci può anche ridurre il tasso di generazione del substrato tossico.

Patterns of injuryEdit

Le sostanze chimiche producono un’ampia varietà di danni epatici clinici e patologici. I marcatori biochimici (per esempio alanina transferasi, fosfatasi alcalina e bilirubina) sono spesso utilizzati per indicare il danno epatico. Il danno epatico è definito come un aumento (a) del livello di ALT più di tre volte il limite superiore della norma (ULN), (b) del livello di ALP più di due volte l’ULN, o (c) del livello di bilirubina totale più di due volte l’ULN se associato a un aumento di ALT o ALP. Il danno epatico è ulteriormente caratterizzato nei tipi epatocellulare (prevalentemente aumento iniziale dell’alanina transferasi) e colestatico (aumento iniziale della fosfatasi alcalina). Tuttavia non si escludono a vicenda e spesso si incontrano tipi misti di lesioni.

I modelli isto-patologici specifici di lesioni epatiche da danni indotti da farmaci sono discussi di seguito.

Necrosi zonaleModifica

Questo è il tipo più comune di necrosi cellulare epatica indotta da farmaci in cui la lesione è ampiamente limitata a una particolare zona del lobulo epatico. Può manifestarsi come un livello molto alto di ALT e gravi disturbi della funzione epatica che portano all’insufficienza epatica acuta.

Le cause includono: Paracetamolo, tetracloruro di carbonio

EpatiteModifica

In questo modello, la necrosi epatocellulare è associata all’infiltrazione di cellule infiammatorie. Ci possono essere tre tipi di epatite indotta da farmaci. (A) l’epatite virale è la più comune, dove le caratteristiche istologiche sono simili all’epatite virale acuta. (B) nell’epatite focale o aspecifica, i focolai sparsi di necrosi cellulare possono accompagnare l’infiltrazione linfocitaria. (C) l’epatite cronica è molto simile all’epatite autoimmune clinicamente, sierologicamente e istologicamente.

Cause: (a) Epatite virale: alotano, isoniazide, fenitoina (b) Epatite focale: Aspirina (c) Epatite cronica: Metildopa, diclofenac

ColestasiModifica

La lesione del fegato porta all’alterazione del flusso biliare e i casi sono predominati da prurito e ittero. L’istologia può mostrare un’infiammazione (epatite colestatica) o può essere blanda (senza alcuna infiammazione parenchimale). In rare occasioni, può produrre caratteristiche simili alla cirrosi biliare primaria a causa della distruzione progressiva dei piccoli dotti biliari (vanishing duct syndrome).

Cause: (a) Blanda: Pillole contraccettive orali, steroidi anabolizzanti, androgeni (b) Infiammatorie: Allopurinolo, co-amoxiclav, carbamazepina (c) Duttale: Clorpromazina, flucloxacillina

SteatosiModifica

L’epatotossicità può manifestarsi come accumulo di trigliceridi, che porta al fegato grasso a piccole gocce (microvescicolare) o a grandi gocce (macrovescicolare). Esiste un tipo separato di steatosi per cui l’accumulo di fosfolipidi porta a un modello simile alle malattie con difetti ereditari del metabolismo dei fosfolipidi (per esempio, la malattia di Tay-Sachs)

Cause: (a) Microvescicole: Aspirina (sindrome di Reye), ketoprofene, tetraciclina (soprattutto se scaduta) (b) Macrovescicolare: Acetaminofene, metotrexato (c) Fosfolipidosi: Amiodarone, nutrizione parenterale totale (d) Antivirale: analoghi nucleosidici (e) Corticosteroide (f) Ormonale: Tamoxifen

GranulomaModifica

I granulomi epatici indotti da farmaci sono solitamente associati a granulomi in altri tessuti e i pazienti hanno tipicamente caratteristiche di vasculite sistemica e ipersensibilità. Più di 50 farmaci sono stati implicati.

Cause: Allopurinolo, fenitoina, isoniazide, chinino, penicillina, chinidina

Lesioni vascolariModifica

Sono il risultato di lesioni all’endotelio vascolare.

Cause: Malattia venoocclusiva: Agenti chemioterapici, tè di cespuglio Peliosis hepatis: Steroidi anabolizzanti Trombosi della vena epatica: Contraccettivi orali

NeoplasiaModifica

Neoplasie sono state descritte con esposizione prolungata ad alcuni farmaci o tossine. Il carcinoma epatocellulare, l’angiosarcoma e gli adenomi epatici sono quelli solitamente riportati.

Cause: Cloruro di vinile, pillola contraccettiva orale combinata, steroide anabolizzante, arsenico, thorotrast