Nata a Elmira, New York, Clemens fu in gran parte cresciuta a Hartford, Connecticut, ma andò con la sua famiglia in Inghilterra nel 1873 e ancora nel 1878-79. All’età di 13 anni, scrisse una biografia di suo padre che Twain più tardi incluse nella sua Chapters from my Autobiography. La biografia descriveva le sue impressioni sul padre e la sua felice vita familiare. Suo padre scrisse: “Avevo avuto complimenti prima, ma nessuno che mi toccasse come questo; nessuno che potesse avvicinarsi ad esso per valore ai miei occhi”. Come suo padre, era interessata alla scrittura, e scrisse le proprie opere teatrali e recitò in esse durante la sua infanzia e adolescenza. Twain descrisse in seguito la sua figlia preferita come intelligente, riflessiva, sensibile e vivace e disse di averla considerata un prodigio. “Era una rivista di sentimenti ed erano di tutti i tipi e di tutte le sfumature di forza; era così volatile, come una bambina, che a volte l’intera batteria entrava in gioco nel breve arco di una giornata”, scrisse dopo la sua morte. “Era piena di vita, piena di attività, piena di fuoco, le sue ore di veglia erano una processione affollata e frettolosa di entusiasmi … Gioia, dolore, rabbia, rimorso, tempesta, sole, pioggia, oscurità – erano tutti lì: Venivano in un momento e se ne andavano altrettanto rapidamente. In tutte le cose era intensa: in lei questa caratteristica non era un semplice bagliore, che dispensa calore, ma un fuoco che consuma”. Basò il personaggio di Giovanna d’Arco nel suo libro Personal Recollections of Joan of Arc sulla sua figlia maggiore così come la ricordava all’età di diciassette anni.
Nell’autunno del 1890, Clemens frequentò il Bryn Mawr College, dove ebbe il ruolo di protagonista di Phyllis nella commedia Iolanthe, iniziò a chiamarsi con il suo vero nome di battesimo “Olivia” e sviluppò una stretta amicizia con la compagna Louise Brownell che alcuni biografi hanno ipotizzato possa essere stata di natura romantica. Clemens lasciò il college dopo un semestre, forse a causa delle difficoltà finanziarie della sua famiglia, perché trovava gli studi troppo difficili, o a causa della sua relazione con Brownell.
Quando crebbe, divenne frustrata dalla fama del padre, che talvolta la lasciava nell’ombra. Era infastidita dalla reputazione di suo padre come un “semplice umorista” e sentiva che avrebbe dovuto rappresentarsi come uno scrittore serio invece che come un uomo divertente. Era imbarazzata quando Twain interpretò la storia di fantasmi The Golden Arm per un pubblico di Bryn Mawr. Lo aveva pregato di non raccontare la storia, ritenendola troppo poco sofisticata per i suoi compagni di classe mondani, e corse fuori dalla sala piangendo quando suo padre la raccontò comunque. In seguito accompagnò la sua famiglia all’estero e frequentò le scuole di Ginevra e Berlino, dove prese lezioni di lingua e di canto, anche se rimase delusa quando la sua insegnante di canto, Mathilde Marchesi, le disse che aveva una bella voce da soprano ma non aveva la forza o la resistenza per la grande opera. Marchesi osservò che Clemens era anemica, priva di sonno e anoressica. Fece interrompere alla Clemens le lezioni di canto per il momento e la incoraggiò a ristabilire prima la sua salute. Raccomandò l’idroterapia, una dieta adeguata e l’esercizio fisico, mentre Twain pensava che Susy potesse essere aiutata anche dall’ipnotismo. Tuttavia, non fu mai in grado di acquisire abbastanza capacità polmonare per proiettare la sua voce dal palco. In Europa era in difficoltà, annoiata dalle serate in casa della sua famiglia e infastidita dai frequenti scatti d’ira del padre. Scrisse al suo amico Brownell che a volte aveva difficoltà a trovare una ragione di esistenza. Era anche frustrata dal rifiuto della società di vederla come qualcosa di diverso dalla figlia di Mark Twain. A Firenze, l’allora diciannovenne Clemens si infatuò di un conte italiano sposato. La sua salute fisica e mentale soffrì, e lei cercò di nuovo delle cure che andavano dall’idroterapia alle “cure mentali”. Si sentì aiutata dalla Scienza Mentale, una versione meno strutturata della Scienza Cristiana, e in qualche misura dal moderno Spiritualismo.