Ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità di Classe I (immediata), inclusi rash, prurito, orticaria, angioedema e rapporti di anafilassi sono stati ricevuti nel periodo post-marketing. Casi di anafilassi e angioedema che coinvolgono la laringe, la glottide, le labbra e le palpebre sono stati riportati in pazienti dopo aver assunto la prima o successive dosi di Trileptal. Se un paziente sviluppa queste reazioni dopo il trattamento con Trileptal, il farmaco deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento alternativo.
I pazienti che hanno manifestato reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che circa il 25-30 % di questi pazienti può manifestare reazioni di ipersensibilità (ad esempio gravi reazioni cutanee) con Trileptal (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni di ipersensibilità multiorgano, possono verificarsi anche in pazienti senza una storia di ipersensibilità alla carbamazepina. Tali reazioni possono interessare la pelle, il fegato, il sangue e il sistema linfatico o altri organi, singolarmente o insieme nel contesto di una reazione sistemica (vedere paragrafo 4.8). In generale, se si verificano segni e sintomi suggestivi di reazioni di ipersensibilità, Trileptal deve essere ritirato immediatamente.
Effetti dermatologici
Reazioni dermatologiche gravi, incluse la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) ed eritema multiforme, sono state riportate molto raramente in associazione all’uso di Trileptal. I pazienti con reazioni dermatologiche gravi possono richiedere l’ospedalizzazione, poiché queste condizioni possono essere pericolose per la vita e molto raramente essere fatali. I casi associati a Trileptal si sono verificati sia nei bambini che negli adulti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 19 giorni. Sono stati riportati diversi casi isolati di ricomparsa della grave reazione cutanea quando si ricomincia con Trileptal. I pazienti che sviluppano una reazione cutanea con Trileptal devono essere prontamente valutati e Trileptal ritirato immediatamente a meno che l’eruzione non sia chiaramente non correlata al farmaco. In caso di sospensione del trattamento, deve essere presa in considerazione la sostituzione di Trileptal con un’altra terapia a base di farmaci antiepilettici per evitare crisi di astinenza. Trileptal non deve essere ricominciato in pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di una reazione di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.3).
allele HLA-B*1502 – in cinesi Han, tailandesi e altre popolazioni asiatiche
HLA-B*1502 in individui di origine cinese Han e tailandese ha dimostrato di essere fortemente associato al rischio di sviluppare le gravi reazioni cutanee note come sindrome di Stevens-Johnson (SJS)/ necrolisi epidermica tossica (TEN) quando trattati con carbamazepina. La struttura chimica dell’oxcarbazepina è simile a quella della carbamazepina, ed è possibile che i pazienti positivi per HLA-B*1502 siano anche a rischio di SJS/TEN dopo il trattamento con oxcarbazepina. Ci sono alcuni dati che suggeriscono che tale associazione esiste per l’oxcarbazepina. La prevalenza di portatori di HLA-B*1502 è di circa il 10% nelle popolazioni cinesi Han e thailandesi. Quando possibile, questi individui dovrebbero essere sottoposti a screening per questo allele prima di iniziare il trattamento con carbamazepina o un principio attivo chimicamente correlato. Se i pazienti di queste origini sono risultati positivi all’allele HLA-B*1502, l’uso di oxcarbazepina può essere considerato se i benefici sono ritenuti superiori ai rischi.
A causa della prevalenza di questo allele in altre popolazioni asiatiche (ad es. oltre il 15% nelle Filippine e in Malesia), si può considerare di testare le popolazioni geneticamente a rischio per la presenza di HLA-B*1502.
La prevalenza dell’allele HLA-B*1502 è trascurabile, ad esempio, nelle popolazioni di discendenza europea, africane, ispaniche campionate e nei giapponesi e coreani (< 1%).
Le frequenze degli alleli si riferiscono alla percentuale di cromosomi nella popolazione che portano un dato allele. Poiché una persona porta due copie di ogni cromosoma, ma anche una sola copia dell’allele HLA-B*1502 può essere sufficiente per aumentare il rischio di SJS, la percentuale di pazienti che possono essere a rischio è quasi il doppio della frequenza allelica.
Allele HLA-A*3101 – Discendenza europea e popolazioni giapponesi
Ci sono alcuni dati che suggeriscono che l’HLA-A*3101 è associato a un aumento del rischio di reazioni avverse cutanee indotte dalla carbamazepina, tra cui SJS, TEN, eruzione cutanea con eosinofilia (DRESS), o meno gravi pustole esantematiche generalizzate acute (AGEP) ed eruzione maculopapulare in persone di origine europea e giapponese.
La frequenza dell’allele HLA-A*3101 varia ampiamente tra le popolazioni etniche. L’allele HLA-A*3101 ha una prevalenza dal 2 al 5% nelle popolazioni europee e circa il 10% nella popolazione giapponese.
La presenza dell’allele HLA-A*3101 può aumentare il rischio di reazioni cutanee indotte dalla carbamazepina (per lo più meno gravi) dal 5,0% nella popolazione generale al 26,0% tra i soggetti di origine europea, mentre la sua assenza può ridurre il rischio dal 5,0% al 3,8%.
Allele HLA-A*3101 – Altre discendenze
La frequenza di questo allele è stimata inferiore al 5% nella maggior parte delle popolazioni australiane, asiatiche, africane e nordamericane con alcune eccezioni tra il 5 e il 12%. Una frequenza superiore al 15% è stata stimata in alcuni gruppi etnici in Sud America (Argentina e Brasile), Nord America (USA Navajo e Sioux, e Messico Sonora Seri) e India meridionale (Tamil Nadu) e tra il 10% e il 15% in altre etnie native in queste stesse regioni.
Le frequenze degli alleli si riferiscono alla percentuale di cromosomi nella popolazione che portano un dato allele. Poiché una persona porta due copie di ogni cromosoma, ma anche una sola copia dell’allele HLA-A*3101 può essere sufficiente ad aumentare il rischio di SJS, la percentuale di pazienti che possono essere a rischio è quasi il doppio della frequenza allelica.
Non ci sono dati sufficienti a sostenere una raccomandazione per lo screening HLA-A*3101 prima di iniziare il trattamento con carbamazepina o composti chimici correlati.
Se i pazienti di origine europea o giapponese sono noti per essere positivi all’allele HLA-A*3101, l’uso di carbamazepina o di composti chimicamente correlati può essere considerato se i benefici sono ritenuti superiori ai rischi.
Limitazione dello screening genetico
I risultati dello screening genetico non devono mai sostituire la vigilanza clinica appropriata e la gestione del paziente. Molti pazienti asiatici positivi per HLA-B*1502 e trattati con Trileptal non svilupperanno SJS/TEN, e i pazienti negativi per HLA-B*1502 di qualsiasi etnia possono comunque sviluppare SJS/TEN. Lo stesso vale per HLA-A*3101 rispetto al rischio di SJS, TEN, DRESS, AGEP o rash maculopapulare. Lo sviluppo di queste gravi reazioni avverse cutanee e la relativa morbilità dovuta ad altri possibili fattori come la dose di AED, la compliance, i farmaci concomitanti, le comorbilità e il livello di monitoraggio dermatologico non sono stati studiati.
Informazioni per gli operatori sanitari
Se viene eseguito il test per la presenza dell’allele HLA-B*1502, si raccomanda la “genotipizzazione HLA-B*1502” ad alta risoluzione. Il test è positivo se vengono rilevati uno o due alleli HLA-B*1502 e negativo se non vengono rilevati alleli HLA-B*1502. Allo stesso modo, se si esegue il test per la presenza dell’allele HLA-A*3101, si raccomanda la “genotipizzazione HLA-A*3101” ad alta risoluzione. Il test è positivo se vengono rilevati uno o due alleli HLA-A*3101 e negativo se non vengono rilevati alleli HLA-A*3101.
Rischio di aggravamento delle convulsioni
Il rischio di aggravamento delle convulsioni è stato riportato con Trileptal. Il rischio di aggravamento delle convulsioni è visto soprattutto nei bambini, ma può anche verificarsi negli adulti. In caso di aggravamento delle convulsioni, Trileptal deve essere interrotto.
Iponatremia
Livelli di sodio nel siero inferiori a 125 mmol/l, di solito asintomatici e che non richiedono aggiustamento della terapia, sono stati osservati fino al 2,7 % dei pazienti trattati con Trileptal. L’esperienza degli studi clinici mostra che i livelli di sodio nel siero sono ritornati verso la normalità quando il dosaggio di Trileptal è stato ridotto, interrotto o il paziente è stato trattato in modo conservativo (ad es. assunzione limitata di liquidi). Nei pazienti con preesistenti condizioni renali associate a bassi livelli di sodio (ad es. sindrome da inappropriata secrezione di ADH) o nei pazienti trattati in concomitanza con medicinali che abbassano il livello di sodio (ad es. diuretici, desmopressina) e con i FANS (ad es. indometacina), i livelli di sodio nel siero devono essere misurati prima di iniziare la terapia. In seguito, i livelli di sodio nel siero devono essere misurati dopo circa due settimane e poi a intervalli mensili per i primi tre mesi durante la terapia, o secondo le necessità cliniche. Questi fattori di rischio possono applicarsi soprattutto ai pazienti anziani. Per i pazienti in terapia con Trileptal quando iniziano a prendere medicinali che riducono il sodio, deve essere seguito lo stesso approccio per i controlli del sodio. In generale, se durante la terapia con Trileptal si manifestano sintomi clinici suggestivi di iponatremia (vedere paragrafo 4.8), la misurazione del sodio sierico può essere presa in considerazione. Altri pazienti possono avere livelli sierici di sodio valutati come parte dei loro studi di laboratorio di routine.
Tutti i pazienti con insufficienza cardiaca e insufficienza cardiaca secondaria devono avere regolari misurazioni del peso per determinare l’insorgenza di ritenzione di liquidi. In caso di ritenzione di liquidi o di peggioramento delle condizioni cardiache, i livelli di sodio nel siero devono essere controllati. Se si osserva iponatremia, la restrizione idrica è una contromisura importante. Poiché l’oxcarbazepina può, molto raramente, portare a compromissione della conduzione cardiaca, i pazienti con preesistenti disturbi della conduzione (ad esempio blocco atrioventricolare, aritmia) devono essere seguiti attentamente.
Ipotiroidismo
L’ipotiroidismo è una reazione avversa (con frequenza “non nota”, vedere paragrafo 4.8) dell’oxcarbazepina. Considerando l’importanza degli ormoni tiroidei nello sviluppo dei bambini dopo la nascita, si raccomanda il monitoraggio della funzione tiroidea nel gruppo di età pediatrica durante la terapia con Trileptal.
Funzione epatica
Sono stati riportati casi molto rari di epatite, che nella maggior parte dei casi si sono risolti favorevolmente. Quando si sospetta un evento epatico, la funzione epatica deve essere valutata e deve essere considerata la sospensione di Trileptal. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Funzione renale
Nei pazienti con funzione renale compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min), si deve usare cautela durante il trattamento con Trileptal soprattutto per quanto riguarda la dose iniziale e la titolazione della dose. Il monitoraggio dei livelli plasmatici dell’MHD può essere preso in considerazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Effetti ematologici
Rari rapporti di agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia sono stati osservati in pazienti trattati con Trileptal durante l’esperienza post-marketing (vedere paragrafo 4.8).
Si deve considerare la sospensione del medicinale se si sviluppa qualsiasi evidenza di depressione significativa del midollo osseo.
Comportamento suicida
Ideazione e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con agenti antiepilettici in diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi randomizzati controllati con placebo di farmaci antiepilettici ha anche mostrato un piccolo aumento del rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio per l’oxcarbazepina.
Pertanto i pazienti devono essere monitorati per segni di ideazione e comportamenti suicidi e deve essere considerato un trattamento appropriato. I pazienti (e chi si prende cura dei pazienti) devono essere avvisati di consultare un medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicida.
Contraccettivi ormonali
Le pazienti donne in età fertile devono essere avvertite che l’uso concomitante di Trileptal con contraccettivi ormonali può rendere questo tipo di contraccettivo inefficace (vedere paragrafo 4.5). Quando si usa Trileptal si raccomandano altre forme non ormonali di contraccezione.
Alcool
Si deve prestare attenzione se l’alcol viene assunto in combinazione con la terapia con Trileptal, a causa di un possibile effetto sedativo additivo.
Ritiro
Come per tutti i medicinali antiepilettici, Trileptal deve essere ritirato gradualmente per minimizzare il potenziale aumento della frequenza delle crisi.
Monitoraggio dei livelli plasmatici
Anche se le correlazioni tra dosaggio e livelli plasmatici di oxcarbazepina, e tra livelli plasmatici ed efficacia clinica o tollerabilità sono piuttosto tenui, il monitoraggio dei livelli plasmatici può essere utile nelle seguenti situazioni per escludere la non conformità o in situazioni in cui ci si aspetta un’alterazione della clearance del MHD, incluso:
– cambiamenti nella funzione renale (vedi compromissione renale nel paragrafo 4.2).
– gravidanza (vedere paragrafi 4.6 e 5).
– uso concomitante di medicinali che inducono gli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.5).