乳がんは、米国では女性のがんの中で最も多く、がんの死因の第2位である1。 浸潤性乳がんの3分の2はホルモン受容体陽性であり、長期の術後補助ホルモン療法が必要と推定されています。
ホルモン受容体陽性乳がんの治療では、エストロゲンの影響を低減することがホルモン療法の主目的とされています。 エストロゲンの作用は、エストロゲン受容体をブロックする方法とエストロゲンの生合成を阻害する方法の2つで低減されます。 アロマターゼ阻害剤（AI）の作用機序は、エストロゲンの生合成を阻害することです。 また、複数の臨床試験により、ホルモン受容体陽性の閉経後乳癌患者における術後補助化学療法として、AIはタモキシフェンと比較して優れた有効性を有することが示されています6）。-したがって、ホルモン受容体陽性乳癌の閉経後女性における第一選択の術後補助療法として、AIは単独療法として、あるいはタモキシフェン後の順次療法として推奨されます。
アロマターゼ阻害剤の開発
AIは20年以上前から存在している。 アミノグルテチミドは一般臨床で使用される最初のAIであった。 12,13 ローグルチミドは2番目のグルテチミド誘導体であり、その低い効力と重大な副作用により使用が制限された。 16,17 第三世代のAIであるアナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタンは、最近開発されたものです。 このうち、アナストロゾールとレトロゾールは非ステロイド系、エキセメスタンはステロイド系のAIである。 アナストロゾールは、閉経後の女性における転移性乳癌および早期ホルモン受容体陽性乳癌の治療において、臨床試験が行われた最初の第三世代AIです。 タモキシフェン投与後の二次治療として、酢酸メゲストロールと比較したアナストロゾールの先進的な役割は、多くの臨床試験で証明されています2,3。 さらに、進行性乳がん患者の一次治療としてアナストロゾールとタモキシフェンを比較した無作為化臨床試験で、アナストロゾールはタモキシフェンよりも病勢進行までの期間を有意に延長することが実証されました5。 また、タモキシフェンと比較して、アナストロゾールの投与を受けた女性では、子宮内膜癌や血栓塞栓症のリスクという点で、毒性プロファイルが改善されていることも示されました19,20。 本稿では、アナストロゾールの臨床薬理を中心にまとめる。
アナストロゾールの臨床薬理作用機序
アナストロゾールは強力な非ステロイド性AIで、タイプII AIとも呼ばれている。 AIはアロマターゼを阻害する方法によって2つのタイプに分けられる。 タイプIのAI剤はステロイド系であり、現在使用可能なタイプIの薬剤はエキセメスタンだけである。 I型AIはアロマターゼに不可逆的に結合し、永久的に不活性化させる。 II型AIは非ステロイド性です。 アナストロゾールとレトロゾールが現在使用可能なタイプII薬物である。 タイプII AIは、アロマターゼの活性部位で内因性リガンドと競合することにより、アロマターゼに可逆的に結合する。 22
標準用量
アナストロゾールの標準用量は1mg/日である。この用量の推奨は、健康な閉経後女性において実施された2つの用量設定試験から得られた23。1つの試験では、ボランティアがアナストロゾールを毎日3mg、10日間服用し、他の試験ではボランティアがアナストロゾールを毎日0.5または1mg、14日間服用した。 これは、アナストロゾールの薬物動態とエストロゲン低下作用の両方を評価するために行われました。 3つの用量すべてにおいて、アナストロゾールの最終投与後144時間まで、エストラジオール濃度が>80％減少した。 さらに、エストラジオール濃度が検出限界以下であるボランティアとの比較から、最大のエストロゲン抑制効果を得るには1日1mgが必要であることが示唆された。
また、ゴナドトロフィンや副腎ステロイドの血清濃度はアナストロゾール投与によって影響を受けなかった23。 また、進行乳癌の閉経後女性を対象に、アナストロゾール1日1mgと酢酸メゲストロール1日4回の効果を比較した2つの試験では、アナストロゾールの10mg投与で臨床効果が高まることはありませんでした24,25。 これらの試験の結果、アナストロゾール1mg/日が推奨治療量となった。
薬物動態
放射性同位元素を用いた動物試験により、アナストロゾールは経口投与で良好なバイオアベイラビリティを有することが示されている26。 アナストロゾールは吸収されると全身に広く分布し、約40％が血漿蛋白と結合する。28 アナストロゾールの薬物動態は線形であり、反復投与による変化はない。
薬剤間相互作用
アナストロゾールは肝臓で広範に代謝される。 しかし、その代謝経路は解明されていない。 In vitroの研究では、アナストロゾールは治療用量では達成できそうもない濃度でCYP1A2、CYP2C8/9およびCYP3A4（大きさは降順）を阻害したが、CYP2A6またはCYP2D6には影響を与えなかった。30 したがって、臨床的に重大な薬物-薬物相互作用は起こりにくいが、患者がチトクロームP450系と相互作用する医薬品を服用している場合は発生する可能性がある。
ATAC試験には、タモキシフェンとアナストロゾールを併用する第3アームがあった。 この併用療法はタモキシフェン単独療法より優れてはいないが、アナストロゾール単独療法より劣っていた。 ATAC試験のサブスタディでは、アナストロゾールとタモキシフェンの同時投与により、アナストロゾールの濃度が27％（90％信頼区間20-33％、p<0.001）低下することが示された。 また、著者らのグループは最近、シンバスタチンがアナストロゾールの薬物動態を臨床的に意味のある形で変化させる可能性は低いことを明らかにした32。 シンバスタチンによる14日間の投与は、アナストロゾールの血漿中濃度（中央値差 -4.2 ; p=0.36） 及びヒドロキシアナストロゾールの血漿中濃度（中央値差 0.03 ; p=0.73 ）に統計的に有意な影響を与えないことが明らかになった。 さらに、シンバスタチンの14日間併用投与は、エストラジオール及び硫酸オエストロンの血漿中濃度に統計的に有意な影響を与えなかった（中央値差 3.0 ; p=0.27）32 アナストロゾールと他のいくつかの薬剤との薬物相互作用について多くの研究がなされているが、有意な薬物相互作用を示す証拠はほとんどなかった。 2001 年、Yates らは、16 名の健康な男性ボランティアを対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照単施設試験を発表し、11 日間のアナストロゾール投与後プラセボ投与、またはプラセボ投与後アナストロゾール投与のいずれかに無作為に振り分けられた。 すべての被験者には、各治療セッションの3日目にワルファリン25mgが投与されました。 両群の薬物動態データを比較した結果、アナストロゾールはワルファリンの薬物動態を変化させないことが示された。 また、プロトロンビン時間、トロンビン時間、活性化部分トロンボプラスチン時間および第VII因子に影響を与えることによって、ワルファリンの薬力学的特徴を変えることもなかった33
2003年にRepettoらは、乳癌および高血圧の高齢患者におけるアナストロゾールとキナプリルの薬物動態相互作用を評価した10症例の試験を報告した。 患者を2群に分け，アナストロゾールを10週間以上投与した群と，アナストロゾールを10週間投与し，アナストロゾールの4週間後にキナプリルの併用を開始した群に分けた。 アナストロゾールの血漿中濃度の薬物動態試験を21、28、42、56及び70日目に実施した。 血漿中アナストロゾール濃度を2群間で比較したところ、有意差は認められなかった。 また、高血圧は全例で良好にコントロールされていた。 34
2006年、Carliniらは、63歳女性において、ゲフィチニブとアナストロゾールの併用投与後に肝毒性を呈した症例を報告した35。この研究では、CYP450を介して薬物相互作用の可能性を仮定したが、ゲフィチニブの薬物動態はCYP3A4阻害剤により変化しないことから、この相互作用は考えにくいと結論付けている36。 さらに、この症例報告では、2005年にPolychronisらが、エストロゲン受容体陽性、上皮成長因子受容体陽性の閉経後乳がん患者56名を対象に、術前のゲフィチニブとゲフィチニブとアナストロゾールの比較対照ランダム化試験を発表していることも指摘されています。 Polychronisらは、データは示されていないが、ゲフィチニブの薬物動態にアナストロゾールの影響はないと報告している37。結論
アナストロゾールは、アロマターゼを選択的に阻害する強力な非ステロイド性AIである。 早期乳癌のアジュバントホルモン療法としてFDAに承認された最初のAIである。 アナストロゾールの標準用量は1mg/dayで経口投与されます。 現在までにアナストロゾールと他の薬剤との間に重大な薬物間相互作用は報告されていません。
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