家族歴、臨床歴と組み合わせた遺伝子マーカーが次の乳がんの「突破口」になるかもしれない

Ora Gordon

Myriad Genetics, Inc.の乳がん遺伝性検査について。

新バージョンのmyRiskテストは、女性の乳がんリスクとさらなる検査の必要性を判断するのに役立つ数値「riskScore」を提供するものです。

「これは、乳がんの家族歴がある女性に、より個別のリスク要因を提供できるという点で画期的です」と、南カリフォルニアのプロビデンス・ヘルス&サービスにおける臨床遺伝学およびゲノム学の地域センターの医療ディレクター、Ora Gordon, MD, MSはHemOnc Todayに語っています。 “それは、それが家族歴を持っているとBRCAなどを持っていない女性に持っているつもりだ影響の面で本当に変革です。 血液サンプルまたは唾液スワブで得られるmyRisk評価では、次世代シーケンサーを使用して、86のバイオマーカーと25の高リスク遺伝子のデータを分析します。 これらのマーカーの対立遺伝子状態を重み付けし、患者の臨床および家族歴データと組み合わせることで、5年後および残りの人生の乳がんリスク計算を行う。

リスク推定値が20％以上の場合、より積極的な乳がんスクリーニングや追加のリスク低減策の検討など、特定の修正医療勧告が促される。 評価されたリスク推定値が20％未満の女性には、他の臨床因子または他の乳がんリスクモデルからの推定値に基づく修正医療管理を検討することが依然として適切であろう。

myRisk検査には25の高リスク遺伝子で行われる配列決定と大規模再配列解析が含まれる。 APC、ATM、BARD1、BMPR1A、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDH1、CDK4、CDKN2A、CHEK2、EPCAM（大規模再配列のみ）、MLH1、MSH2、MSH6、MUTYH、NBN、PALB2、PMS2、PTEN、RAD51C、RAD51D、SMAD4、STK11、および TP53 の25の高リスク遺伝子について実施される配列決定および大規模再配列解析を含みます。 POLE/POLD1の選択領域ではシークエンスが行われ、GREM1の選択領域では大規模再配列解析が行われる。

他のリスク評価では、乳癌の家族歴を持ち、生殖細胞変異を保有しない女性に対する明確な指針を欠いている。

「私のように高リスクのクリニックで診療している者にとって、乳がんの家族歴のある女性の90％が陰性だとすると、この人をまだリスクが高いかのように管理して、偽陽性が高く、費用もかかり負担の大きい乳房MRIを受けさせるべきかどうかわからず、手を焼いていることがいかに多いことか想像できます」とゴードン氏は語っています。 「このような場合、「私は、乳がんを予防するために、それ自体のリスクを伴う薬物療法を行うことを考慮すべきでしょうか」と、ゴードン氏は述べています。 「この検査は、個別化医療を追求し、遺伝学とゲノミクスの力をケアに活かすための大きな一歩であるという点でユニークです」

遺伝学の影響

遺伝学の本質は、がんやその他の疾患が発症する前にリスクのある患者を特定する精密医療を適用することだと、Johnathan M. Jonesは述べています。 Lancaster, MD, PhD, Chief Medical Officer at Myriad Genetic Laboratories and former professor of obstetrics and gynecology and oncologic sciences at University of South Florida.

Johnathan M. M. Lancaster, MD, PhDによると、遺伝学の本質は、がんやその他の疾患が発症する前に、患者のリスクを特定する精密医療を適用することです。 Lancaster

「初めて、私たちは、BRCA1または他の支配的な感受性対立遺伝子の1つの陽性または陰性であるかどうか、彼らのリスクとしてほぼ100％の女性の答えを与えることができます」LancasterはHemOnc今日に語った。 「より重要なのは、遺伝子検査が陰性であった90%の女性にとって、定量化可能なリスクに対する答えが得られたことで、癌を発症するリスクを低減するため、あるいは癌を早期に発見し治癒を可能にするための予防措置を取ることができるようになったことです」

複数のバイオマーカーと高リスク遺伝子のスクリーニングに加えて、マイリスクでは家族歴、体重、初潮・初産・閉経の時期といった他のリスク要因と一塩基多型の測定が行われます。

この多層的な乳がん遺伝性検査は、乳がんの家族歴があるが、以前のスクリーニング検査で変異が検出されなかった女性に特に有用であると考えられます。 「それは、定期的なマンモグラムを必要とする人口リスクに近いのでしょうか？ それとも、MRI、投薬、ライフスタイルの最適化などの管理戦略をすべて利用できるような、高いリスクがあるのでしょうか」

女性に乳がんの強い家族歴があるか、BRCA1またはBRCA2変異の陽性反応がない限り、ゴードン氏は女性が30～40歳のときに遺伝性乳がんスクリーニングを受けるよう推奨し、その結果は不必要な検査の必要性を排除するのに助けとなるだろう、と付け加えた。

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「もし患者のリスクが高いのであれば、予防や早期発見のための監視を最適化するために、そのハイリスク状態になる前に知っておくべきでしょう」とゴードン氏は述べました。 「これは、高リスクのスクリーニングが本当に必要な人をターゲットにした、より優れたツールを臨床医に提供します」

このようなアプローチは、女性のリスクを格下げすることによって、偽陽性や不必要な検査を減らすかもしれません。

「理論的には、自分が高リスクであると考え、乳房MRIを受けることによって高リスクのプロトコルに振り分けられるであろう女性の数を10%減らすことができます」と、Gordon氏は述べています。

しかし、遺伝子検査は、家族歴とは無関係かもしれない癌を診断するために不可欠であることができると、ランカスターは言いました。

私たちがこのことについて絶えず話し、何年もそうしてきたという事実にもかかわらず、これらのBRCA1様遺伝子を持っている人々の90％が、癌に対するリスクが非常に高まっているという事実に全く気づいていないことを知っています」と、ランカスターは述べました。

価値の決定

一塩基多型のスクリーニングは、乳がんリスクモデルに付加的な価値を加えます。 しかし、エイボン総合乳房評価センター共同ディレクター、ハーバード大学医学部外科准教授、バミューダがん遺伝学・リスク評価クリニック医長であるKevin S. Hughes, MD, FACSによれば、データがなければ、マイリスクはタイラー・クジックモデルにどの程度の付加価値を与えるかは不明であるとのことだ

Kevin S． Hughes

Tyler-Cuzickモデルは、女性が遺伝性乳がん素因遺伝子を持っている可能性とともに、家族歴、ホルモン歴、良性乳疾患、BMI、年齢、遺伝要因に基づいて、乳がんになる可能性を計算します

「中リスクから高リスクの既知の遺伝子に対する遺伝子検査が不可欠だと思います」と、Hughesは、ヘモンクトゥデイ（HemOnc Today）に語りました。 「私は、すべての患者に対してTyrer-Cuzickのようなリスクモデルを実行することが不可欠であると信じています。 SNPsの測定値を追加することで、Tyrer-Cuzickモデルに識別性が加わると思われますが、どの程度、どの程度のコストでできるかはわかりません。 費用対効果はあるのだろうか？ データを見ないとわからない。 Myriad社によると、myRisk評価は、Affordable Care Actの予防医療規定を含むほとんどの保険プランでカバーされており、自己負担はないとのことです。

平均的な自己負担額は、医療保険に控除額がある個人の場合、50ドルです。 また、Myriad社は、多くの無保険および低保険の患者に無料の検査を提供しており、大腸がん、卵巣がん、前立腺がんについても同様の遺伝子リスクスコアの必要性を評価中です。 「乳がんにおける遺伝学やゲノム学の役割に対する社会的評価が非常に高いからです。 乳がんの家族歴があり、生殖細胞系遺伝子が陰性である人々のリスクをより正確に把握することが、臨床的に必要だと考えています」と述べた。

「私たちの戦略的決定は、乳がんから始めることでしたが、私たちは確かに非常に密接に科学を追いかけており、将来的に他の腫瘍型を追求することに関心を持っています」とLancaster氏は付け加えました。 – by Chuck Gormley

For more information:

Ora Gordon, MD, MS, can be reached [email protected].

Johnathan M. Lancaster, MD, PhD, can be contacted at [email protected].

Kevin S. Hughes, MD, FACS, is can be reached at [email protected].

開示事項。 Gordon氏は、Myriad社のコンサルタントとしての役割を報告しています。 Lancaster氏は、最高医学責任者としてMyriad社に雇用されていると報告しています。 Hughes氏は、Myriad Genetics社、Veritas Genetics社、Focal Therapeutics社からの謝礼を報告し、CRA Health社の創設者であり、同社と経済的利害関係がある。

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