Breast cancer is the most common cancer and the second most common cause of cancer death among women in the US.1 Geschat wordt dat tweederde van de invasieve borstkankers hormoonreceptor-positief zal zijn en langdurige adjuvante hormonale therapie nodig zal hebben.
Het verminderen van het effect van oestrogeen is het belangrijkste doel van hormonale therapie bij de behandeling van hormoonreceptor-positieve borstkanker. Het effect van oestrogeen wordt op twee manieren verminderd – door de oestrogeenreceptor te blokkeren of door de biosynthese van oestrogeen te remmen. Het werkingsmechanisme van aromataseremmers (AI’s) is het remmen van de biosynthese van oestrogeen. AI’s hebben in een aantal klinische trials hun rol bewezen bij de behandeling van uitgezaaide hormoonreceptor-positieve borstkanker bij postmenopauzale vrouwen.2-5 Bovendien hebben meerdere klinische trials aangetoond dat AI’s een superieure werkzaamheid hebben in vergelijking met tamoxifen als adjuvante hormonale therapie bij postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor-positieve borstkanker.6-11 AI’s zijn daarom de aanbevolen eerstelijns adjuvante hormonale therapie bij postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor-positieve borstkanker, hetzij als monotherapie of als sequentiële therapie na tamoxifen.
De aanbevolen duur van adjuvante AI-therapie is gewoonlijk twee tot vijf jaar. Aangezien de aanbevolen behandelingsperiode in de adjuvante setting tot vijf jaar kan oplopen, is het belangrijk dat artsen de klinische farmacologie van enkele van de veelgebruikte AI’s begrijpen.
Ontwikkeling van chromataseremmers
AI’s bestaan al meer dan 20 jaar. Aminoglutethimide was de eerste AI die algemeen klinisch werd gebruikt. Het gebruik ervan werd beperkt door zijn middelmatige werkzaamheid bij het remmen van aromatisatie en zijn lage specificiteit, wat tot aanzienlijke bijwerkingen leidde.12,13 Roglethimide was het tweede glutethimidederivaat, waarvan het gebruik werd beperkt door zijn lage werkzaamheid en aanzienlijke bijwerkingen.14,15 Vervolgens werd de tweedegeneratie-AI fadrozol ontwikkeld, waarvan werd vastgesteld dat zij specifieker was dan aminoglutethimide. Het heeft nog steeds aanzienlijke bijwerkingen omdat het de aldosteronsynthese onderdrukt.16,17 De AI’s van de derde generatie anastrozol, letrozol en exemestane zijn het meest recent ontwikkeld. Zij zijn superieur zowel door hun hoge oestrogeenbiosyntheseonderdrukking als door hun specificiteit, wat resulteert in zeer weinig bijwerkingen.18 Van hen zijn anastrozol en letrozol niet-steroïde AI’s, terwijl exemestaan steroïd is. Anastrozole was de eerste AI van de derde generatie die in klinische proeven werd getest voor de behandeling van gemetastaseerde en vroeg-stadium hormoonreceptor-positieve borstkanker bij postmenopauzale vrouwen. De geavanceerde rol van anastrozol vergeleken met megestrolacetaat bij de behandeling van gevorderd borstcarcinoom als tweedelijnstherapie na tamoxifen is aangetoond in een aantal klinische trials.2,3 Bovendien heeft een gerandomiseerd klinisch onderzoek waarbij anastrozol werd vergeleken met tamoxifen als eerstelijnstherapie voor patiënten met borstkanker in een gevorderd stadium, aangetoond dat anastrozol aanzienlijk beter is dan tamoxifen wat betreft de verlenging van de tijd tot ziekteprogressie.5 Bovendien meldde het onderzoek Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination (ATAC) een verhoogde ziektevrije overleving en tijd tot terugkeer met anastrozol (Arimidex) in vergelijking met tamoxifen. De studie toonde ook een beter toxiciteitsprofiel aan wat betreft het risico op endometriumkanker en trombo-embolische voorvallen bij vrouwen die anastrozol kregen in vergelijking met tamoxifen.19,20 Als gevolg hiervan werd anastrozol in 2002 als eerste AI door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd als adjuvante hormonale therapie bij borstkanker in een vroeg stadium.21 In dit artikel zal de nadruk liggen op een samenvatting van de klinische farmacologie van anastrozol.
Clinical Pharmacology of Anastrozole Mechanism of Action
Anastrozol is een krachtige niet-steroïde AI, ook wel een type II AI genoemd. AI’s worden in twee typen onderverdeeld op basis van de methode waarmee aromatase wordt geremd. Type I AI’s zijn steroïdaal, en het enige type I geneesmiddel dat momenteel beschikbaar is, is exemestaan. Type I AI’s binden zich irreversibel aan aromatase en veroorzaken permanente inactivering. Type II-AI’s zijn niet-steroïdaal. Anastrozol en letrozol zijn de momenteel beschikbare type II-geneesmiddelen. Type II-AI’s binden zich omkeerbaar aan aromatase door met de endogene liganden te concurreren om de actieve plaats van aromatase. Ze doen dit door een omkeerbare binding te vormen met het haem-ijzeratoom in de actieve plaats.22
Standaarddosis
De standaarddosis van anastrozol is 1 mg/dag – deze dosisaanbeveling is het resultaat van twee dosisbepalingsstudies die zijn uitgevoerd bij gezonde postmenopauzale vrouwen.23 In de ene studie namen vrijwilligers 3 mg anastrozol per dag gedurende 10 dagen en in de andere studie namen vrijwilligers 0,5 of 1 mg anastrozol per dag gedurende 14 dagen. Dit werd gedaan om zowel de farmacokinetiek van anastrozol als het oestrogeenverlagende effect van anastrozol te beoordelen. Alle drie de doses resulteerden in >80% verlaging van de oestradiolconcentraties tot 144 uur na de laatste dosis anastrozol. Verdere vergelijking van vrijwilligers met oestradiolconcentraties onder de detectiegrens suggereerde dat 1 mg per dag nodig is om de maximale oestrogeensuppressie te bereiken.
Bovendien werden serumconcentraties van gonadotrofines of bijniersteroïden niet beïnvloed door toediening van anastrozol.23 In twee andere studies waarin het effect van 1 versus 10 mg anastrozol per dag werd vergeleken met megestrolacetaat 40 mg viermaal daags bij postmenopauzale vrouwen met borstkanker in een gevorderd stadium, bleek dat de dosis van 10 mg anastrozol niet resulteerde in een groter klinisch voordeel.24,25 Als gevolg van deze studies werd anastrozol 1mg/dag de aanbevolen therapeutische dosis.
Pharmacokinetiek
Dierstudies met radioactief gelabeld anastrozol hebben aangetoond dat anastrozol een goede biologische beschikbaarheid heeft bij orale toediening.26 Een onderzoek bij mensen bevestigde later dat het twee tot drie uur na orale toediening duurt voordat anastrozol een maximale concentratie bereikt.23 Voedselinname heeft geen significante invloed op de steady-state serumconcentratie van het geneesmiddel.22 Eenmaal geabsorbeerd wordt anastrozol wijd verspreid over het lichaam, waarbij ongeveer 40% wordt gebonden aan plasma-eiwitten.27 De farmacokinetiek van anastrozol is lineair en verandert niet bij herhaalde toediening.28
Anastrozool wordt in de lever uitgebreid gemetaboliseerd via N-dealkylering, hydroxylering en glucuronidering, waarbij drie belangrijke metabolieten ontstaan, die 95% van de aangemaakte metabolieten uitmaken.27 Triazool is de belangrijkste circulerende metaboliet van anastrozool en deze is inactief.28 De andere twee metabolieten zijn een glucuronideconjugaat van hydroxyanastrozool en een glucuronide van anastrozool zelf. Anastrozool wordt voornamelijk via de fecale weg uitgescheiden. Aangezien 85% van de eliminatie van anastrozol via het levermetabolisme verloopt, is de farmacokinetiek van anastrozol bestudeerd bij patiënten met levercirrose als gevolg van alcoholmisbruik. In vergelijking met personen met een normale leverfunctie was de orale klaring van anastrozol bij patiënten met stabiele levercirrose 30% lager. De plasmaconcentratie van anastrozol was echter in hetzelfde bereik als die waargenomen bij personen met een normale leverfunctie. Bijgevolg is er geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met stabiele leverinsufficiëntie.28 Ongeveer 10% van de dosis anastrozol wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Zestig procent wordt als metabolieten in de urine uitgescheiden.28 Als gevolg hiervan verandert de farmacokinetiek van anastrozol niet significant bij patiënten met nierinsufficiëntie, zoals gedefinieerd door een creatinineklaring van minder dan 30 ml/minuut/1,73m2. Dosisaanpassing bij patiënten met nierinsufficiëntie is niet nodig.28Farmacodynamiek
Anastrozol is een zeer selectieve AI aangezien het de serum oestrogeenmetabolietconcentratie (oestron, oestradiol en oestronsulfaat) significant onderdrukt zonder de concentraties van corticosteroïden en andere hormonen, zoals gonadotrofines of bijniersteroïden significant te beïnvloeden.23 Aromataseremming wordt voornamelijk bereikt door anastrozol als een prodrug. Anastrozol onderdrukt de plasma-oestronconcentratie (E1) met 81-87%, oestradiol (E2) met 84-85% en oestronensulfaat (E1S) met 94%.29
Drug-Drug Interactions
Anastrozol wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever. De metabolische route is echter niet opgehelderd. In vitro studies toonden aan dat anastrozol CYP1A2, CYP2C8/9 en CYP3A4 remt (in afnemende orde van grootte) bij concentraties die bij therapeutische doses waarschijnlijk niet worden bereikt, maar geen effect heeft op CYP2A6 of CYP2D6.30 Klinisch significante interacties tussen geneesmiddelen zijn daarom onwaarschijnlijk, maar kunnen optreden als de patiënt geneesmiddelen gebruikt die interageren met het cytochroom P450-systeem.
De ATAC-studie omvatte een derde arm van gecombineerde tamoxifen en anastrozol. Deze combinatie was niet beter dan tamoxifen alleen, maar wel inferieur aan anastrozol alleen. Uit een deelonderzoek van de ATAC-studie bleek dat gelijktijdige toediening van anastrozol en tamoxifen de concentratie van anastrozol met 27% verlaagde (90%-betrouwbaarheidsinterval 20- 33%; p<0,001). Dit ondanks het feit dat de onderdrukking van anastrozol niet correleerde met de systemische onderdrukking van oestradiol.31 Bovendien heeft de groep van de auteurs onlangs aangetoond dat het onwaarschijnlijk is dat simvastatine de farmacokinetiek van anastrozol op een klinisch zinvolle manier verandert.32 Er werd vastgesteld dat een 14-daagse behandeling met simvastatine geen statistisch significant effect had op de plasmaconcentraties van anastrozol (mediaan verschil -4,2 ; p=0,36) en hydroxyanastrozol (mediaan verschil 0,03 ; p=0,73). Bovendien had 14-daagse gelijktijdige toediening van simvastatine geen statistisch significant effect op de plasmaconcentraties van oestradiol of oestronsulfaat (mediaan verschil 3,0 ; p=0,27).32 Een aantal studies heeft de geneesmiddel-geneesmiddelinteracties tussen anastrozol en een paar andere geneesmiddelen onderzocht en toonde weinig aanwijzingen voor significante geneesmiddel-geneesmiddelinteracties. In 2001 publiceerden Yates e.a. een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek in één centrum bij 16 gezonde mannelijke vrijwilligers die ofwel 11 dagen anastrozol gevolgd door placebo ofwel placebo gevolgd door anastrozol kregen. Alle proefpersonen kregen 25 mg warfarine op dag drie van elke behandelingssessie. Vergelijking van de farmacokinetische gegevens van beide groepen toonde aan dat anastrozole de farmacokinetiek van warfarine niet veranderde. Evenmin veranderde het de farmacodynamische eigenschap van warfarine door beïnvloeding van de protrombinetijd, trombinetijd, geactiveerde partiële tromboplastinetijd en factor VII.33
In 2003 rapporteerden Repetto et al. een studie bij 10 patiënten waarin de farmacokinetische interactie tussen anastrozol en quinapril bij oudere patiënten met borstkanker en hypertensie werd geëvalueerd. De patiënten werden in twee groepen verdeeld: een groep die gedurende meer dan 10 weken met anastrozol werd behandeld en de andere groep die gedurende 10 weken met anastrozol werd behandeld en vier weken na anastrozol met gelijktijdige quinapril werd gestart. Een farmacokinetische studie van de plasmaconcentratie van anastrozole werd uitgevoerd op dag 21, 28, 42, 56 en 70. De plasma-anastrozolspiegels werden vergeleken tussen de twee groepen en toonden geen significant verschil. Bovendien was de hypertensie bij alle patiënten goed onder controle. Er was geen bewijs voor een klinisch significante geneesmiddel-geneesmiddelinteractie tussen anastrozol en quinapril.34
In 2006 meldden Carlini et al. een geval van levertoxiciteit na behandeling met gefitinib en anastrozol bij een 63-jarige vrouw.35 De studie hypotheseerde de mogelijkheid van geneesmiddel-geneesmiddelinteracties via CYP450, maar concludeerde dat deze interactie onwaarschijnlijk was omdat de farmacokinetiek van gefitinib niet wordt veranderd door CYP3A4-remmers.36 Bovendien wees deze casusbespreking erop dat Polychronis et al. in 2005 een gerandomiseerde gecontroleerde studie publiceerden waarin preoperatieve gefitinib werd vergeleken met gefitinib en anastrozol bij de behandeling van 56 postmenopauzale patiënten met oestrogeenreceptor-positieve, epidermale groeifactor-receptor-positieve borstkanker. Polychronis et al. meldden dat er geen effect was van anastrozol op de farmacokinetiek van gefitinib, hoewel de gegevens niet werden getoond.37Conclusie
Anastrozol is een krachtige niet-steroïde AI die aromatase selectief remt. Het is de eerste AI die door de FDA is goedgekeurd als adjuvante hormonale therapie bij borstkanker in een vroeg stadium. De standaarddosis anastrozol is 1 mg/dag oraal. Er zijn tot op heden geen significante interacties tussen anastrozol en andere geneesmiddelen gemeld.