Najczęstszym izotypem przeciwciał w AIHA z ciepłymi przeciwciałami jest IgG, chociaż czasami stwierdza się IgA. Przeciwciała IgG przyłączają się do krwinek czerwonych, pozostawiając ich część FC odsłoniętą z maksymalną reaktywnością w temperaturze 37 °C (w przeciwieństwie do niedokrwistości hemolitycznej wywołanej zimnymi przeciwciałami, której przeciwciała wiążą krwinki czerwone tylko w niskich temperaturach ciała, zwykle 28-31 °C). Region FC jest rozpoznawany i chwytany przez receptory FC znajdujące się na monocytach i makrofagach w śledzionie. Komórki te odrywają fragmenty błony komórkowej krwinek czerwonych, prawie tak, jakby je gryzły. Utrata błony powoduje, że czerwone krwinki stają się sferocytami. Sferocyty nie są tak elastyczne jak normalne krwinki czerwone i zostaną wyodrębnione do zniszczenia w czerwonej miazdze śledziony, jak również w innych częściach układu siateczkowo-śródbłonkowego. Krwinki czerwone uwięzione w śledzionie powodują powiększenie śledziony, prowadząc do splenomegalii często widzianej u tych pacjentów.
Istnieją dwa modele dla tego: model haptenów i model autoprzeciwciał. Model haptenów proponuje, aby niektóre leki, szczególnie penicyliny i cefalosporyny, wiązały się z pewnymi białkami na błonie czerwonych krwinek i działały jako hapteny (małe cząsteczki, które mogą wywołać odpowiedź immunologiczną tylko wtedy, gdy są dołączone do dużego nośnika, takiego jak białko; nośnik może być taki, który również nie wywołuje odpowiedzi immunologicznej sam w sobie). Przeciwciała powstają przeciwko kompleksowi białko-lekarstwo, co prowadzi do opisanej powyżej destrukcyjnej sekwencji. Model autoprzeciwciał proponuje, aby poprzez niezrozumiały jeszcze mechanizm, niektóre leki spowodowały wytworzenie przeciwciał przeciwko czerwonym krwinkom, co ponownie prowadzi do tej samej destrukcyjnej sekwencji.Jest możliwe, aby wystąpiła ona u pacjenta z obniżoną odpornością.